[发明专利]螺环杂环化合物、含有所述化合物的药物、其用途及其制备方法

摘要

本发明涉及通式(I)的螺环杂环化合物，它们的互变异构体、立体异构体、混合物和盐，尤其是它们与无机酸或有机酸形成的生理学上可接受的盐，其具有有价值的药理学特性，尤其对由酪氨酸激酶介导的信号转导具有抑制作用。本发明还涉及所述杂环化合物用于治疗疾病，尤其是肿瘤疾病以及良性前列腺增生(BPH)，以及用于治疗肺及气道疾病的用途。本发明还涉及所述杂环化合物的制备。

主权项

1.通式(I)化合物：其特征在于R^a表示苯基或1-苯基乙基，其中苯基核在各种情况下被基团R¹至R³取代，其中R¹和R²可相同或不同，且表示氢，或选自下列的基团：F、Cl、Br、I、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CN、NO₂、NH₂和OH，或选自下列的基团：C_1-4-烷基、C_1-4-烷基-O、C_2-3-烯基、C_2-3-炔基、苯基、苯基-O、苯基-C_1-3-烷基、苯基-C_1-3-烷基-O、杂芳基、杂芳基-O、杂芳基-C_1-3-烷基、杂芳基-C_1-3-烷基-O，上述苯基被基团R⁵单取代或双取代，且R³表示氢，或选自下列的基团：F、Cl、Br和CH₃，R^b表示氢，或表示任选取代的选自下列的基团：C_1-6烷基、C_3-6-环烷基-和C_3-6-环烷基-C_1-3-烷基，R^c表示氢，或表示任选取代的选自下列的基团：C_1-6烷基、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-烷基、C_1-6烷基-CO、C_3-6-环烷基-CO、C_3-6-环烷基-C_1-3-烷基-CO、C_1-6烷基-SO₂、C_3-6-环烷基-SO₂、C_3-6-环烷基-C_1-3-烷基-SO₂、苯基-CO-和苯基-SO₂，R^d表示氢，或选自下列的基团：F、Cl、Br、I、OH、C_1-4-烷基、C_1-4-烷基-O、被1至3个氟原子取代的C_1-2-烷基-O、C_3-7-环烷基-O、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基-O、四氢呋喃-3-基-O、四氢吡喃-3-基-O、四氢吡喃-4-基-O、四氢呋喃基-C_1-4-烷基-O-和四氢吡喃基-C_1-4-烷基-O，或R⁴-C_1-4-烷基，而基团R⁴的连接可通过烷基的各个C原子发生，或R⁴-C_2-4-烷基-O，其中基团R⁴与氧原子分隔至少2个C原子，或选自下列的基团：吡咯烷-2-基-C_1-4-烷基-O、吡咯烷-3-基-C_1-4-烷基-O、哌啶-2-基-C_1-4-烷基-O、哌啶-3-基-C_1-4-烷基-O、哌啶-4-基-C_1-4-烷基-O、氮杂环庚烷-2-基-C_1-4-烷基-O、氮杂环庚烷-3-基-C_1-4-烷基-O、氮杂环庚烷-4-基-C_1-4-烷基-O、吗啉-2-基-C_1-4-烷基-O、吗啉-3-基-C_1-4-烷基-O、1-(C_1-3-烷基)-吡咯烷-2-基-C_1-4-烷基-O、1-(C_1-3-烷基)-吡咯烷-3-基-C_1-4-烷基-O、1-(C_1-3-烷基)-哌啶-2-基-C_1-4-烷基-O、1-(C_1-3-烷基)-哌啶-3-基-C_1-4-烷基-O、1-(C_1-3-烷基)-哌啶-4-基-C_1-4-烷基-O、1-(C_1-3-烷基)-氮杂环庚烷-2-基-C_1-4-烷基-O、1-(C_1-3-烷基)-氮杂环庚烷-3-基-C_1-4-烷基-O、1-(C_1-3-烷基)-氮杂环庚烷-4-基-C_1-4-烷基-O、4-(C_1-3-烷基)-吗啉-2-基-C_1-4-烷基-O-和4-(C_1-3-烷基)-吗啉-3-基-C_1-4-烷基-O，同时R⁴可相同或不同，表示选自下列的基团：OH、C_1-3-烷基-O、C_3-6-环烷基-O、NH₂、C_1-3-烷基-NH、(C_1-3-烷基)₂N、(2-甲氧基乙基)₂N、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2，2，1]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-3-烷基)-哌嗪-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(C_1-3-烷基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、HCO-NH、C_1-4-烷基-CO-NH、C_1-3-烷基-O-C_1-3-烷基-CO-NH、C_1-4-烷基-O-CO-NH、H₂NCONH、C_1-3-烷基-NH-CO-NH、(C_1-3-烷基)₂N-CONH、吡咯烷-1-基-CO-NH、哌啶-1-基-CO-NH、哌嗪-1-基-CO-NH、4-(C _1-3-烷基)-哌嗪-1-基-CO-NH、吗啉-4-基-CO-NH-和C_1-4-烷基-SO₂-NH，同时在基团R^d上述定义中的吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、吗啉基-和1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基各自可再被1或2个C_1-3-烷基取代，且其中上述苯基被基团R⁵单取代或双取代，其中R⁵表示氢，或相同或不同，选自下列的基团：F、Cl、Br、I、OH、CN、C_1-3-烷基、C_1-3-烷基-O、CHF₂、CF₃、-O-CHF₂和-O-CF₃，且除非另有说明，否则上述烷基可为直链或支链的，A表示-CO或-C₁-C₃-亚烷基，同时该-C₁-C₃-亚烷基可被R⁶基团1-取代、2-取代、3-取代或4-取代，且R⁶可相同或不同，且表示氢，或选自下列的基团：OH、C₁-C₄-烷基和-O-C₁-C₄-烷基，任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐的形式。