[发明专利]可用作ALK抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物

摘要

游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物，其中R¹、R²、R³和R²⁰具有本说明书所指出的含义，其可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的疾病。还描述了含有所述化合物的药物组合物和制备这些化合物的方法。这些化合物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病如肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化、癌症、肌肉疾病如肌肉萎缩和肌肉营养不良以及全身性骨骼障碍如骨质疏松症。

主权项

1.式I化合物其中X为CR⁴或N；R¹选自芳基、杂环基、C₁-C₇烷基、C₃-C₁₀-环烷基、C₅-C₁₀环烯基、C(O)NR⁵R⁶、卤素、C₁-C₇烷氧基、烷硫基、羟基、C₁-C₇烷基羰基、羧基、碳基、氰基和磺酰胺，其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₁-C₆羟基烷基、C₃-C₈环烷基和C₁-C₆烷氧基；R²独立地选自H、卤素、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟基烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷基、NR⁷R⁸和Z；R³独立地选自H、卤素、C₂-C₇炔基、芳基和杂环基，其中所述炔基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自羟基、氰基、氨基、C₁-C₇烷氨基和卤素，并且其中所述芳基和杂环基任选被一个或多个R^x基团取代，每个R^x独立地选自C₁-C₇烷基；羟基；羰基；氨基羰基；C₁-C₇烷氨基羰基；氨基；C₁-C₇烷氨基；C₁-C₇烷硫基；磺酰基氨基；羰基氨基；C₁-C₇烷基羰基氨基；C₁-C₇烷氨基羰基；C₁-C₇烷基羰基；卤素；氧代；羧基；C₁-C₇烷氧基；苄氧基；C₁-C₇烷氧基羰基；氨基磺酰基；氰基；磺酰基；硫烷基；亚砜；-L-C₃-C₁₀-环烷基、-L-C₅-C₁₀环烯基；-L-芳基；-L-het；羰基氧基；C₁-C₇氨基烷基；C₁-C₇烷基氨基-C₁-C₇烷基；C₁-C₇烷基氨基-C₁-C₇烷氧基；C₁-C₇烷基氨基-C₁-C₇烷基羰基；和式P-NH-Q-T的基团，其中每个R^x基团本身任选被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地选自OH、COOH、卤素、C₁-C₇烷基、芳基、氨基、C₁-C₇烷基氨基、het、氰基、磺酰基、硫烷基、亚砜、羟基-C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基、C₁-C₇烷氧基羰基和C₁-C₇烷基氨基-C₁-C₇烷基；或当存在两个R^x基团时，它们可以连在一起形成与R³稠合的环体系，所述环体系任选被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地选自羟基、C₁-C₇烷基、芳基、氨基、C₁-C₇烷基氨基、杂环基、氰基、卤素、磺酰基、硫烷基、亚砜、羟基-C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基和C₁-C₇烷基氨基-C₁-C₇烷基； 每个L独立地为键、-C(O)-、-C(O)NH-、C₁-C₆亚烷基连接体、C₁-C₆亚烷基羰基连接体或C₁-C₆亚烷基氧基连接体；P为-C(O)-、C₁-C₆亚烷基连接体、C₁-C₆亚烷基羰基连接体或C₁-C₆亚烷基氧基连接体；Q为-C(O)-、C₁-C₆亚烷基连接体或C₁-C₆亚烷基羰基连接体；T为芳基、het、NR^aR^b或C₃-C₈环烷基；R^a和R^b各自独立地选自H和C₁-C₆烷基；R⁴选自H、OH和C₁-C₃烷氧基；R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自H和C₁-C₆烷基；R⁸选自C₅-C₇环烷基和5元或6元杂环基，各自任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和OH；Z选自5元或6元杂芳基和芳基，各自任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₈环烷基、OH、CN、卤素、-C(O)H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_pNR¹¹R¹²、-(CH₂)_nhet、-NR¹³C(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂NHR¹⁴和-NR¹⁴S(O)₂C₁-C₆烷基，其中每个烷基任选地被OH、COOR^c和卤素取代；每个het独立地为任选被一个或多个基团取代的5元或6元杂环基，所述基团各自独立地选自OH、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；R^c为H或C₁-C₆烷基；n和p各自独立地为0、1或2；R⁹、R¹¹、R¹³和R¹⁴各自独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₁-C₆羟基烷基和C₃-C₈环烷基；R¹⁰选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟基烷基、-(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶、-(CH₂)_tCOOR^d和任选被一个或多个基团取代的C₅-C₇环烷基，所述基团独立地选自OH、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基；m为2或3；t为1、2或3；R^d为H或C₁-C₆烷基；R¹²选自H、C₁-C₆烷基和(CH₂)_qNR¹⁷R¹⁸；q为2、3或4；R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸各自独立地选自H和C₁-C₃烷基；或R¹⁵和R¹⁶与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基；或R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基；R²⁰选自H、卤素、NR²¹R²²和OR²³；且R²¹、R²²和R²³各自独立地选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；或R²¹和R²²与它们所连接的氮原子一起形成4元、5元或6元含N杂环基；条件是当R³不是H时，R²为H、卤素、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₆环烷基；且当R³为H时，R²为卤素、NR⁷R⁸或Z。