[发明专利]β-内酰胺酶抑制剂

摘要

本申请公开了α-氨基硼酸及其衍生物，它们可用作β-内酰胺酶的抑制剂。本申请也公开了含有α-氨基硼酸的药用组合物及其应用方法。

主权项

1.下式化合物或其盐：其中：R₁为-C(O)R₄、-C(O)NR₄R₅、-C(O)OR₄、-S(O)₂R₄、-C(＝NR₄R₅)R₄、-C(＝NR₄R₅)NR₄R₅、氢，或者选自下列基团：(a)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，(b)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜；R₂为氢或选自下列基团：(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C6的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；R₃为被1-4个取代基取代的芳基或杂芳基，其中取代基之一为位于2位的羟基或氨基，该位置相对于含有Y₁和Y₂的基团而言，其中其余的取代基选自下列基团：羟基、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基羰基、羰基、氨基磺酰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、胍基、卤素、杂芳基、杂环基、硫桥、磺酰基、亚砜、磺酸、硫酸酯和硫羟；R₄选自下列基团：(a)C1-C10烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，(b)C3-C10环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；R₅为氢或选自下列基团：(a)C1-C6烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中任何C1-C10的碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，(b)C3-C7环烷基，其任何碳可以被0-3个选自下列基团的取代基取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外环烷基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜，(c)被0-3个选自下列基团的取代基取代的芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，(d)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、硫桥和亚砜，和(e)被0-3个选自下列基团的取代基取代的杂环基：羟基、卤素、羧基、氰基、硫羟、磺酸、硫酸酯，任选取代的：烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、环烷氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、氨基、羰基、氨基羰基、氧基羰基、氨基磺酰基、磺酰基、胍基、氧基亚氨基，其中除了与分子其余部分连接的碳外杂环基的任何碳含有部分所述氧基亚氨基、硫桥和亚砜；X₁和X₂独立为羟基、卤素、NR₄R₅、C1-C6烷氧基，或当X₁和X₂一起时形成环状硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X₁和X₂一起时形成环状硼酰胺，其中所述链或环含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或当X₁和X₂一起时形成环状硼酰胺-酯，其中所述链含有2-20个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，或X₁和R₁一起形成环，其中所述环含有2-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X₂为羟基、卤素、NR₄R₅、C1-C6烷氧基，或X₁和R₃一起形成环，其中所述环含有3-10个碳原子并且任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子，且X₂为羟基、卤素、NR₄R₅或C1-C6烷氧基；Y₁和Y₂独立为氢、烷基、环烷基、烷氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基、烷基芳基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、硫桥、磺酰基或亚砜，或Y₁和Y₂一起形成含有3-12个碳原子的环状结构，它任选含有1-3个可以是O、N或S的杂原子；前提是，当R₁为-C(O)R₄，R₂为氢，R₃为具有两个取代基的苯基，上述取代基包括位于2位的羟基和位于3位的羧酸，该位置相对于含有Y₁和Y₂的基团而言，且X₁和X₂为羟基或X₁为羟基并且X₂被R₃的邻-羟基氧代替从而形成6-元环，Y₁和Y₂为氢，R₄不为未取代的C1烷基。