[发明专利]用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂

摘要

本发明的化合物可用于治疗哺乳动物癌症且特别是人类癌症，包括但不限于恶性的、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、原发性肿瘤部位的转移、骨髓增生性疾病、白血病、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌、以引起失明的过度增生为特征的眼病包括多种视网膜病、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺部病症、肥大细胞增多症、肥大细胞白血病；由c-Abl激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；或由c-Kit激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病。

主权项

1.式Ia化合物并且其中吡啶环可以任选地被一个或多个R20基团取代；每个D单独地选自C、CH、C-R20、N-Z3和N，从而得到的环是吡唑；其中E选自苯基、吡啶基和嘧啶基；E可以任选地被1或2个R16基团取代；其中A是选自下列的环体系：苯基、萘基、环戊基、环己基、G1、G2和G3；G1是选自以下基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；G2是选自以下基团的稠合双环杂芳基：吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢嘌呤酮基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪基吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂基、苯并二氮杂基、苯并氧杂基和苯并氧氮杂基；G3是选自以下基团的杂环基：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂基、氧杂基、二氮杂基、托烷基和高托烷基；A环可以任选地被1或2个R2基团取代；X选自-O-、-S(CH₂)_n-、-N(R3)(CH₂)_n-、-(CH₂)_p-，并且其中X的-(CH₂)_n-、-(CH₂)_p-的碳原子可以被氧代或者一个或多个C1-C6烷基基团进一步取代；当A、G1、G2或G3含有一个或多个可取代的sp2-杂化的碳原子时，每个sp2杂化的碳原子可以任选被Z1取代基取代；当A、G1、G2或G3含有一个或多个可取代的sp3-杂化的碳原子时，每个sp3杂化的碳原可以任选被Z2取代基取代；当A、G1、G2或G3含有一个或多个可取代的氮原子时，每个氮原子可以任选被Z4取代基取代；每个Z1各自独立地选自C1-6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8环烷基、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基、-(CH₂)_nOH、氧代、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)₂N(CH₂)_n-、(R3)₂N(CH₂)_n-、(R4)₂N(CH₂)_qN(R4)(CH₂)_n-、(R4)₂N(CH₂)_qO(CH₂)_n-、(R3)₂NC(O)-、(R4)₂NC(O)-、(R4)₂NC(O)C1-C6烷基-、-(R4)NC(O)R8、C1-C6烷氧基羰基-、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、(R3)₂NSO₂-、-SOR3、(R4)₂NSO₂-、-N(R4)SO₂R8、-O(CH₂)_qOC1-C6烷基、-SO₂R3、-SOR4、-C(O)R8、-C(O)R6、-C(＝NOH)R6、-C(＝NOR3)R6、-(CH₂)_nN(R4)C(O)R8、-N(R3)(CH₂)_qO-烷基、-N(R3)(CH₂)_qN(R4)₂、硝基、-CH(OH)CH(OH)R4、-C(＝NH)N(R4)₂、-C(＝NOR3)N(R4)₂、-NHC(＝NH)R8、R17取代的G3、R17取代的吡唑基和R17取代的咪唑基；在Z1含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可以被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；每个Z2各自独立地选自芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、支链C3-C7烷基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)₂N-、(R4)₂N-、(R4)₂NC1-C6烷基-、(R4)₂NC2-C6烷基N(R4)(CH₂)_n-、(R4)2NC₂-C6烷基O(CH₂)_n-、(R3)₂NC(O)-、(R4)₂NC(O)-、(R4)₂NC(O)-C1-C6烷基-、羧基、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、(R3)₂NSO₂-、(R4)₂NSO₂-、-SO₂R8、-(CH₂)_nN(R4)C(O)R8、-C(O)R8、＝O、＝NOH和＝N(OR6)；在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可以被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；每个Z3各自独立地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8环烷基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基-、-C(O)R8、R5C(O)(CH₂)_n-、(R4)₂NC(O)-、(R4)₂NC(O)C1-C6烷基-、R8C(O)N(R4)(CH₂)_q-、(R3)₂NSO₂-、(R4)₂NSO₂-、-(CH₂)_qN(R3)₂和-(CH₂)_qN(R4)₂；每个Z4各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-7烷基、羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6烷基-、(R4)₂N-C2-C6烷基-、(R4)₂N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基-、(R4)₂N-C2-C6烷基-O-C2-C6烷基-(R4)₂NC(O)C1-C6烷基-、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO₂R8和-COR8；在Z4含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可以被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；每个R2选自H、C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基-和其中烷基基团被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基-、羟基取代的支链C3-C8烷基-、氰基取代的C1-C6烷基-、氰基取代的支链C3-C8烷基-、(R3)₂NC(O)C1-C6烷基-和(R3)₂NC(O)C3-C8支链烷基-；其中每个R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基和C3-C8环烷基；每个R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、二羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链C3-C7烷基、支链的羟基C1-C6烷基-、支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链的二羟基C1-C6烷基-、-(CH₂)_pN(R7)₂、-(CH₂)_pC(O)N(R7)₂、-(CH₂)_nC(O)OR3和R19取代的C3-C8环烷基-；每个R5各自独立地选自并且其中符号(##)是连接至Z3的位点；每个R6各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基和R19取代的C3-C8环烷基-；每个R7各自独立地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基-、二羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链C3-C7烷基、支链的羟基C2-C6烷基-、支链C1-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链的二羟基C2-C6烷基-、-(CH₂)_nC(O)OR3、R19取代的C3-C8环烷基-和-(CH₂)_nR17；每个R8各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中烷基部分被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、R19取代的C3-C8环烷基-、-OH、C1-C6烷氧基、-N(R3)₂和-N(R4)₂；每个R10各自独立地选自-CO₂H、-CO₂C1-C6烷基、-C(O)N(R4)₂、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)₂；每个R16各自独立地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、卤素、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)₂、-N(R4)₂、R3取代的C2-C3炔基-和硝基；每个R17各自独立地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、卤素、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)₂、-N(R4)₂和硝基；每个R19各自独立地选自H、OH和C1-C6烷基；每个R20各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、卤素、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)₂、-N(R4)₂、-N(R3)C(O)R3、-C(O)N(R3)₂和硝基，并且其中两个R4基团各自独立地选自C1-C6烷基、支链C3-C6烷基、羟基烷基-和烷氧基烷基并且连接到同一个氮杂原子，它们可以环化形成C3-C7杂环基环；k是0或1；n是0-6；p是1-4；q是2-6；r是0或1；t是1-3；v是1或2；m是0-2；以及上述化合物的立体异构体、区域异构体和互变异构体。