[发明专利]7-未取代的吲哚MCL-1抑制剂

摘要

本发明公开抑制抗细胞凋亡的Mcl-1蛋白活性的式(I)化合物、包括所述化合物的组合物、以及治疗涉及过度表达的或失调的Mcl-1蛋白的疾病的方法。

主权项

1.一种具有式I的化合物，或其治疗学上可接受的盐，其中：L¹是键或是亚烷基、亚烯基或亚炔基；A¹是C(O)OH或其生物电子等排体，或者是C(O)OR¹、C(O)OR²、C(O)OR³或C(O)OR⁴；B¹、C¹、D¹、E¹和F¹中的1、2、3、4个或各自独立是R¹、R²、R³或R⁴、OR¹、SR¹、S(O)R¹、SO₂R¹、NH₂、NHR¹、N(R¹)₂、C(O)R¹、C(O)NH₂、C(O)NHR¹、C(O)N(R¹)₂、NHC(O)R¹、NR¹C(O)R¹、NHSO₂R¹、NR¹SO₂R¹、NHC(O)OR¹、NR¹C(O)OR¹、SO₂NH₂、SO₂NHR¹、SO₂N(R¹)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)R¹、NHC(O)N(R¹)₂、NR¹C(O)N(R¹)₂、OR²、SR²、S(O)R²、SO₂R²、NH₂、NHR²、N(R²)₂、C(O)R²、C(O)NH₂、C(O)NHR²、C(O)N(R²)₂、NHC(O)R²、NR²C(O)R²、NHSO₂R²、NR²SO₂R²、NHC(O)OR²、NR²C(O)OR²、SO₂NH₂、SO₂NHR²、SO₂N(R²)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)R²NHC(O)N(R²)₂、NR¹C(O)N(R²)₂、OR³、SR³、S(O)R³、SO₂R³、NH₂、NHR³、N(R³)₂、C(O)R³、C(O)NH₂、C(O)NHR³、C(O)N(R³)₂、NHC(O)R³、NR²C(O)R³、NHSO₂R³、NR³SO₂R³、NHC(O)OR³、NR³C(O)OR³、SO₂NH₂、SO₂NHR³、SO₂N(R³)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)R³、NHC(O)N(R³)₂、NR¹C(O)N(R³)₂、OR⁴、SR⁴、S(O)R⁴、SO₂R⁴、NH₂、NHR⁴、N(R⁴)₂、C(O)R⁴、C(O)NH₂、C(O)NHR⁴、C(O)N(R⁴)₂、NHC(O)R⁴、NR⁴C(O)R⁴、NHSO₂R⁴、NR⁴SO₂R⁴、NHC(O)OR⁴、NR⁴C(O)OR⁴、SO₂NH₂、SO₂NHR⁴、SO₂N(R⁴)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)R⁴、NHC(O)N(R⁴)₂或NR¹C(O)N(R⁴)₂，而其余的是H、OH、CN、F、Cl、Br或I；R¹是与苯、杂芳环或R^1A未稠合或稠合的苯基；R^1A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R²是与苯、杂芳环或R^2A未稠合或稠合的杂芳基；R^2A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R³是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自与苯、杂芳环或R^3A未稠合或稠合；R^3A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R⁴是烷基、链烯基或炔基，其各自未被取代或被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：R⁵、OR⁵、SR⁵、S(O)R⁵、SO₂R⁵、NH₂、NHR⁵、N(R⁵)₂、C(O)R⁵、C(O)NH₂、C(O)NHR⁵、C(O)N(R⁵)₂、NHC(O)R⁵、NR⁵C(O)R⁵、NHSO₂R⁵、NR⁵SO₂R⁵、NHC(O)OR⁵、NR⁵C(O)OR⁵、SO₂NH₂、SO₂NHR⁵、SO₂N(R⁵)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)R⁵、NHC(O)N(R⁵)₂、NR⁵C(O)N(R⁵)₂、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；R⁵是R⁶、R⁷、R⁸或R⁹；R⁶是与苯、杂芳环或R^6A未稠合或稠合的苯基；R^6A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R⁷是与苯、杂芳环或R^7A未稠合或稠合的杂芳基；R^7A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R⁸是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自与苯、杂芳环或R^8A未稠合或稠合；R^8A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R⁹是烷基、链烯基或炔基，其各自未被取代或被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：R^9A、OR^9A、SR^9A、S(O)R^9A、SO₂R^9A、NH₂、NHR^9A、N(R^9A)₂、C(O)R^9A、C(O)NH₂、C(O)NHR^9A、C(O)N(R^9A)₂、NHC(O)R^9A、NR^9AC(O)R^9A、NHSO₂R^9A、NR^9ASO₂R^9A、NHC(O)OR^9A、NR^9AC(O)OR^9A、SO₂NH₂、SO₂NHR^9A、SO₂N(R^9A)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)R^9A NHC(O)N(R^9A)₂、NR^9AC(O)N(R^9A)₂、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；R^9A是R^9B、R^9C或R^9D；R^9B是与苯、杂芳环或R^9B2未稠合或稠合的苯基；R^9B2是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R^9C是与苯、杂芳环或R^9C2未稠合或稠合的杂芳基；R^9C2是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R^9D是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自与苯、杂芳环或R^9D2未稠合或稠合；R^9D2是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；其中以上环部分各自独立未被取代或被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：R¹⁰、OR¹⁰、OCH₂R¹⁰、SR¹⁰、S(O)R¹⁰、SO₂R¹⁰、C(O)R¹⁰、CO(O)R¹⁰、OC(O)R¹⁰、OC(O)OR¹⁰、NO₂、NH₂、NHR¹⁰、N(R¹⁰)₂、CH₂R¹⁰、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁰、C(O)N(R¹⁰)₂、NHC(O)R¹⁰、NR¹⁰C(O)R¹⁰、C(O)NHOH、C(O)NHOR¹⁰、C(O)NHSO₂R¹⁰、C(O)NR¹⁰SO₂R¹⁰、SO₂NH₂、SO₂NHR¹⁰、SO₂N(R¹⁰)₂、CF₃、CF₂CF₃、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH₂、C(N)NHR¹⁰、C(N)N(R¹⁰)₂、＝NO-(亚烷基)-C(O)CF₃、CNOH、CNOCH₃、OH、(O)、N₃、CF₃、CF₂CF₃、OCF₃、OCF₂CF₃、F、Cl、Br或I；R¹⁰是R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴；R¹¹是与苯、杂芳环或R^11A未稠合或稠合的苯基；R^11A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R¹²是与苯、杂芳环或R^12A未稠合或稠合的杂芳基；R^12A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R¹³是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自与苯、杂芳环或R^13A未稠合或稠合；R^13A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R¹⁴是烷基、链烯基或炔基，其各自未被取代或被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：R¹⁵、OR¹⁵、SR¹⁵、S(O)R¹⁵、SO₂R¹⁵、NH₂、NHR¹⁵、N(R¹⁵)₂、C(O)R¹⁵、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)₂、NHC(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NHSO₂R¹⁵、NR¹⁵SO₂R¹⁵、NHC(O)OR¹⁵、NR¹⁵C(O)OR¹⁵、SO₂NH₂、SO₂NHR¹⁵、SO₂N(R¹⁵)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)R¹⁵NHC(O)N(R¹⁵)₂、NR¹⁵C(O)N(R¹⁵)₂、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；R¹⁵是R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸或R¹⁹；R¹⁶是与苯、杂芳环或R^15A未稠合或稠合的苯基；R^15A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R¹⁷是与苯、杂芳环或R^16A未稠合或稠合的杂芳基；R^16A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R¹⁸是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自与苯、杂芳环或R^18A未稠合或稠合；R^18A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R¹⁹是烷基、链烯基或炔基，其各自未被取代或被R²⁰取代；R²⁰是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；其中R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立未被取代或者被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：R²¹、OR²¹、OCH₂R²¹、SR²¹、S(O)R²¹、SO₂R²¹、C(O)R²¹、CO(O)R²¹、OC(O)R²¹、OC(O)OR²¹、NO₂、NH₂、NHR²¹、N(R²¹)₂、CH₂R²¹、C(O)NH₂、C(O)NHR²¹、C(O)N(R²¹)₂、NHC(O)R²¹、NR²¹C(O)R²¹、C(O)NHOH、C(O)NHOR²¹、C(O)NHSO₂R²¹、C(O)NR²¹SO₂R²¹、SO₂NH₂、SO₂NHR²¹、SO₂N(R²¹)₂、CF₃、CF₂CF₃、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH₂、C(N)NHR²¹、C(N)N(R²¹)₂、＝NO-(亚烷基)-C(O)CF₃、CNOH、CNOCH₃、OH、(O)、N₃、CF₃、CF₂CF₃、OCF₃、OCF₂CF₃、F、Cl、Br或I；和R²¹是烷基、链烯基、炔基、苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基。