[发明专利]功能选择性α2C肾上腺素能受体激动剂

摘要

本发明在其众多具体实施方案中提供作为α2C肾上腺素能受体激动剂的抑制剂的新类型萘和茚满类化合物、制备此类化合物的方法、含有一种或多种此类化合物的药物组合物、制备包含一种或多种此类化合物的药物组合物的方法，及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与α2C肾上腺素能受体相关的病症的方法。

主权项

1.下式化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前药其中：J⁴为：其中Z为-[C(R^c)(R^c)]_x-，且x为1、2或3；其中：A为5-元杂芳基、杂环基或杂环烯基环，其含有1-3个杂原子，优选选自-O-、-S-和-N-，且任选被至少一个R⁵和/或1或2个(＝O)(羰基)取代；J¹、J²和J³独立地为-N-、-N(O)-或-C(R²)-；为单键或双键，条件为，不能有两个连续双键，进一步条件是，当原子1与2在式I中形成双键时，不存在R⁴’和R⁶；R¹选自-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qOYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qON＝CR⁷R⁷’、-P(＝O)(OR⁷)(OR⁷’)、-P(＝O)(NR⁷R⁷’)₂和-P(＝O)R⁸₂；Y独立地选自-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-、-C(＝O)N(R^c)-O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)N(R^c)O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-和-C(＝S)NR⁷；其中R^a和R^b独立地选自H、烷基、烷氧基及卤素，且R^c为H或烷基；R²独立地选自H、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-S(O)_pR⁷、-NR⁷R⁷’、-(CH₂)_qYR⁷’、-(CH₂)_qN(R⁷)YR⁷’、-(CH₂)_qOYR⁷’和-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’，及任选被至少一个R⁵取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；R³独立地选自H、卤素和(＝O)，及任选被至少一个R⁵取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，条件是，当w为3时，R³基团中不超过2个可为(＝O)；R⁴独立地选自H、-CN和卤素，及任选被至少一个R⁵取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；R⁴’不存在，或独立地选自H和卤素，及任选被至少一个R⁵取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；R⁵独立地选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)中的至少一个取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；R⁶不存在，或独立地选自H、-CN和卤素；及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷取代基和/或1或2个(＝O)中的至少一个取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；及-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R⁷’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R⁷’；R⁷独立地选自H以及各自任选被R¹²取代一次或多次的以下基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基；R⁷’独立地选自H以及各自任选被R¹²取代一次或多次的以下基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基；或a)当变量为-NR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qOYR⁷”、-(CH₂)_qNR⁷R⁷’、-C(O)NR⁷R⁷’或-SO₂NR⁷R⁷’时，R⁷与R⁷’和它们所连接的氮原子一起独立形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了该N原子以外，具有1或2个独立选自O、N、-N(R⁹)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R⁵部分和/或1或2个(＝O)取代，或b)当变量为-(CH₂)_qON＝CR⁷R⁷’或-[C(R^a)(R^b)]_qON＝CR⁷R⁷时，R⁷与R⁷’和它们所连接的碳原子一起独立形成3-至8-元环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述杂环基、杂环烯基或杂芳基环具有1-3个独立选自O、N、-N(R⁹)-和S的杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R⁵部分和/或1或2个(＝O)取代；R⁸独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基，其各自任选被卤素、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)中的至少一个取代；R⁹独立地选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰和-S(O)_p-OR¹⁰，及各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)中的至少一个取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；R¹⁰选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其各自任选被卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)中的至少一个取代；R¹¹为独立选自以下的部分：H以及各自任选被至少一个取代基取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹’)₂和-S(O)_pR¹¹取代基和/或1或2个(＝O)；R¹¹’独立地选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；R¹²独立地选自H、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)；及各自依次任选被取代基取代至少一次的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤素、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂及-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基及杂环烯基氧基，在被取代时，被R¹¹取代一次或多次；R¹³独立地选自H以及任选被至少一个R⁵取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；R¹⁴独立地选自H、烷基、卤素、-CN和烷氧基；m为0或1；n独立为1、2或3；p独立为0、1或2；q独立为0至10的整数；w为1、2或3；且z为0、1、2、3、4或5，条件是a)当m为0时，z不能为0；b)若J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qOYR⁷’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不能为键或-C(＝O)-；c)若J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]^qYR⁷’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不能为键、-C(＝O)-或-C(＝O)O-；d)若J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’，q为0，A为未取代的咪唑基，且Y为S(O)_p-，则p不为0；e)若J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’，q≥1，A为未取代的咪唑基，且Y为键，则R⁷’不能为H；f)若J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R⁷’，A为未取代的咪唑基，则q不为零；g)若J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷YR⁷’，A为未取代的咪唑基，q为0，则Y不为键；h)若J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qOYR⁷’，q≥1，Y为键，且A为未取代的咪唑基，则R⁷’不为烷基；i)若R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’，q＝0，且Y＝-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-或-C(＝NR⁷)N(R^c)O-，则R⁷与R⁷’可不一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环；以及j)若R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’或-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R⁷’，且q＝0，则R⁷与R⁷’可不一起形成3-至8-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环。