[发明专利]用作GABAA受体配体的杂芳基取代的稠合双环杂芳基化合物

摘要

本发明涉及通式I或通式II表示的杂芳基取代的稠合双环杂芳基化合物，例如杂芳基取代的咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，咪唑并哒嗪，咪唑并嘧啶，以及咪唑并噻唑。本发明特别涉及以高选择性和高亲和力与GABA_A受体的苯并二氮卓位点相结合的此类化合物。本发明也涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物在治疗某些中枢神经系统(CNS)疾病中的用途。文中公开了通式I和通式II化合物的制备方法。本发明还涉及苯并咪唑，吡啶基咪唑和相关的通式I或通式II双环杂芳基化合物用于与一种或多种其它的CNS试剂相联合，以增强其它CNS试剂效果的用途。此外，本发明还涉及此类化合物用作组织切片中定位GABA_A受体的探针的用途。

主权项

1.通式化合物或其药学上可接受的盐，其中：Z₁是氮或CR₁；Z₂是氮或CR₂；Z₃是氮或CR₃；Z₄是氮或CR₄；Z₅是氮或碳；Z₆是氮或碳；条件是Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅和Z₆中最多有两个是氮；R₁，R₂，R₃和R₄独立地选自：(i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代烷基和卤代烷氧基；(ii)烷基，烷氧基，环烷基，链烯基，链炔基，(环烷基)烷基，-NH(R₁₀)，-N(R₁₀)(R₁₁₎，羟烷基，氨基烷基，(R₁₀)NH烷基，(R₁₀)(R₁₁)N烷基，烷酰基，烷氧基羰基，烷基磺酰基，(C₁-C₆)烷基亚磺酰基，烷硫基，单-和二烷基氨基羰基，杂环烷基，芳基，以及杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2，3或4个独立选自R₂₀的基团所取代；(iii)下式的基团：其中G为烷基，-O-，-C(＝O)，或-CH₂-C(＝O)，以及R_A为环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2，3或4个R₂₀所取代；(iv)下式的基团：其中J为N，CH或C-烷基，且R_B和R_C分别独立地选自下列基团：氢，烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，芳基，芳烷基，烷酰基，杂芳基，以及单和二烷基氨基烷基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基和卤代烷基的取代基所取代；或R_B和R_C以及它们所连接的原子一起形成4-到10-员的单环或双环，环中包括：a) 0，1，2或3个双键；以及(b)0，1，2或3个氧基，O，S，SO，SO₂，或N-R_D，其中R_D为(1)氢；或(2)Ar₁，烷基，环烷基，杂环烷基，或Ar₁烷基；其中Ar₁为芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被1或2个独立选自卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基和烷基的取代基所取代；以及(v)-OC(＝O)R_E，-C(＝O)NH₂，-C(＝O)NHR_E，-C(＝O)NR_ER_F，-S(O)_nR_E，-S(O)_nNH₂，-S(O)_nNHR_E，-S(O)_nNR_ER_F，-NHC(＝O)R_E，-C(＝NR_E)R_F，HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NR_EC(＝O)R_F，-NHS(O)_nR_E，以及-NR_ES(O)_nR_F，其中n为0，1或2；每次出现的R_E和R_F独立地选自烷基，环烷基，杂环烷基，烷氧基，单-和二烷基氨基，芳基，以及杂芳基，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自R₃₀的基团所取代；R₅代表：(i)氢，卤素，氰基或卤代烷基；(ii)烷基，环烷基，(环烷基)烷基，其中的每一个包括0到3个双键和/或0到3个叁键，且未被取代或被1，2或3个独立选自R₃₀的取代基所取代；或(iii)芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳基烷基，其中的每一个未被取代或被1，2或3个独立选自卤代烷基，氨基，-NH(R₁₀)，-N(R₁₀)(R₁₁)，酰胺基，(R₁₀)NH羰基，(R₁₀)(R₁₁)N羰基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或单-或二烷基氨基所取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基氧，杂环烷基，链烯基，链炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基烷基，以及单-和二烷基氨基烷基的取代基所取代；R₁₀和R₁₁独立地选自下列基团：烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，烷酰基，以及单和二烷基氨基烷基；Q代表-C(R₆)(R₇)，-N(烷基)-或氧原子，其中R₆和R₇独立地代表氢，氟原子或烷基；条件是当X₂为氮时，Q不为氧；每次出现的R₂₀独立地选自：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或单-或二烷基氨基所取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基氧，链烯基，链炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，单-和二烷基氨基，氨基烷基，以及单-和二烷基氨基烷基；每次出现的R₃₀独立地选自：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，被氨基或单-或二烷基氨基所取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷基氧，杂环烷基，链烯基，链炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，单-和二烷基氨基，氨基烷基，以及单-和二烷基氨基烷基；以及基团：代表5到7员的杂芳基，其包括1到4个独立选自氮，硫和氧的杂原子，每个碳上未被取代或被R取代，且每个氮上未被取代或可被R’所取代，其中每次出现的上述基团中的R独立地选自卤素，氨基，烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，酰胺基，以及3-到7-员的碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立选自卤素，氧基，羟基，烷基和烷氧基的基团所取代；每次出现的R’独立地选自烷基，环烷基，环烷基(烷基)，以及3-到7-员碳环或杂环，其中的每一个未被取代或被一个或多个独立选自卤素，氧基，羟基，烷基和烷氧基的基团所取代；X₁和X₂独立地代表氮，碳或CH；Y为氮，碳原子，-CH-，-CH₂-，或不存在；以及W代表芳基或杂芳基，其中的每一个未被取代或被0到4个独立选自R₃₀，-C(＝O)OR_E，-C(＝O)NR_E，-C(O)R_E，-OR_E和S(O)_mR_E的基团所取代，其中m是0，1或2。