[发明专利]大环HCV抑制剂及其用途

摘要

本发明描述了可用于治疗、预防和/或改善人类疾病的有机化合物。

主权项

1.下式化合物：及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物；其中大环：包含10至25个环原子；m、x和z各自独立地选自0或1；j、p和y在每次出现时独立地选自0、1和2；R₁和R₂在每次出现时独立地选自氢或选自下组：烷基、链烯基、炔基、环烷基、氰基、烷氧基和环烷基氧基，其中每个是未取代的或被1-6个可以相同或不同且独立地选自下组的部分取代：羟基、氧代、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、单和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中每个所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述一个或多个部分可以相同或不同且独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基；R₃选自H和C_1-4-烷基；E是二价残基，选自NR₂₃、C(O)NR₂₃和NR₂₃S(O)_pNR₂₃；L₁和L₂是二价残基，独立地选自下组：亚烷基、(CH₂)_i-FG-(CH₂)_k、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基，其中每个被0至4个独立选择的X₁或X₂基团取代；i和k独立地选自0至7的整数；L₃不存在或是二价亚乙基或双亚乙基残基，其中二价亚乙基被0-2个选自烷基、芳基、杂芳基、单-或二-烷基氨基-C₀-C₆烷基、羟基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；FG不存在或是选自下组的二价残基：O、S(O)_p、NR₂₃、C(O)、C(O)NR₂₃、NR₂₃C(O)、OC(O)NR₂₃、NR₂₃C(O)O、NR₂₃C(O)NR₂₃、S(O)_pNR₂₃、NR₂₃S(O)_p和NR₂₃S(O)_pNR₂₃；R₂₃在每次出现时独立地选自氢或下组基团：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基和芳烷基，其中每个被0-2个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代；R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₆、R₁₅、R₁₇、R₂₂和V各自独立地选自下组：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷基-芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、芳烷氧基和杂环基氨基；其中每个可以进一步被独立地选自X₁和X₂的取代基取代0至5次；X₁是烷基、链烯基、炔基、环烷基、螺环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中X₁可以独立地被一个或多个X₂部分取代，所述X₂部分可以相同或不同且独立地选择；X₂是羟基、氧代、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、单和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰基、脲基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中每个所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述一个或多个部分可以相同或不同且独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基；R₁₄是C(O)或S(O)_p；V选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在，C(O)、S(O)_p、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)或C＝N-COH，且Q²是H、C_1-4-烷基、C＝N-COH-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、SO₂-芳基、SO₂-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C_1-4-烷基、C_2-4-链烯基、C_2-4-炔基、C_1-4-烷氧基、C_2-4-链烯氧基、C_2-4-炔基氧基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基、羧酸酯、甲酰氨基、单-和二-烷基氨基或单-和二-烷基甲酰氨基；或R₂₂和R₁₆可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；或R₇和R₁₅可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；或R₁₅和R₁₇可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；或R₁₅和R₁₆可以一起形成4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；或R₁₅和R₁₆可以一起形成亚芳基或亚杂芳基环，且R₇和R₂₂不存在，其中该环可以进一步被取代一次或多次；或R₁和R₂可以一起形成3、4、5、6或7-元环，其是饱和的或部分不饱和的，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；或R₁₇和R₁₆可以一起形成下式的4、5、6、7或8-元环：其中n和g各自独立地是0、1或2；X是O、S、N、NR₅、CR₅或CR₅R_5a；R₄选自H、C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中每个可以独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次；R₅选自H、羟基、氧代、C_1-8-烷基、C_2-8-链烯基、C_2-8-炔基、C_3-8-环烷基-C_0-4-烷基、芳基-C_0-4-烷基、杂环-C_0-4-烷基、杂芳基-C_0-4-烷基、C_3-8-环烷氧基、芳氧基、NR₂₃COR₂₃、CONR₂₃R₂₃、NR₂₃CONHR₂₃、OCONR₂₃R₂₃、NR₂₃COOR₂₃、OCOR₂₃、COOR₂₃、芳基-C(O)O、芳基-C(O)NR₂₃、杂芳氧基、杂芳基-C(O)O、杂芳基-C(O)NR₂₃，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C_1-4-烷基或C_1-4-烷氧基；R_5a选自H、羟基、C_1-8-烷基、C_2-8-链烯基、C_2-8-炔基、C_3-8-环烷基-C_0-4-烷基、芳基-C_0-4-烷基和杂芳基-C_0-4-烷基，或R₄和R₅可以一起形成稠合二甲基环丙基环、稠合环戊烷环、稠合苯基环或稠合吡啶基环，其中每个可以被卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C_1-4-烷氧基或C_1-4-烷基取代；或R₅和R_5a可以一起形成具有3至7个环原子的螺环，其任选被0-4个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C_1-8-烷基、C_2-8-链烯基、C_2-8-炔基、C_1-8-烷氧化物、C_1-8-卤代烷基、C_2-8-卤代链烯基、C_2-8-卤代炔基、C_1-8-卤代烷氧化物、C_1-8-烷硫基、C_1-8-烷基磺酰基、C_1-8-烷基亚砜、C_1-8-烷酰基、C_1-8-烷氧基羰基、C_3-7-环烷基-C_0-4-烷基、芳基-C_0-4-烷基、杂环基-C_0-4-烷基、杂芳基-C_0-4-烷基、COOH、C(O)NH₂、单-和二-C_1-4-烷基-甲酰胺、SO₃H、SO₂NH₂和单-和二-C_1-4-烷基磺酰胺，或两个取代基可以一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环3至7元环，该稠合或螺环具有0至2个独立选择的取代基，所述取代基选自：卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、单-和二-C_1-4-烷基氨基、单-和二-C_1-4-烷基-甲酰胺、C_1-4-烷氧基羰基和苯基；且R₆和R_6a在每次出现时独立地选自H、C_1-4-烷基和(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基；或R₆和R_6a可以一起形成具有3至7个环原子的螺环，其任选被0-4个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C_1-8-烷基、C_2-8-链烯基、C_2-8-炔基、C_1-8-烷氧化物、C_1-8-卤代烷基、C_2-8-卤代链烯基、C_2-8-卤代炔基、C_1-8-卤代烷氧化物、C_1-8-烷硫基、C_1-8-烷基磺酰基、C_1-8-烷基亚砜、C_1-8-烷酰基、C_1-8-烷氧基羰基、C_3-7-环烷基-C_0-4-烷基、芳基-C_0-4-烷基、杂环基-C_0-4-烷基、杂芳基-C_0-4-烷基、COOH、C(O)NH₂、单-和二-C_1-4-烷基-甲酰胺、SO₃H、SO₂NH₂和单-和二-C_1-4-烷基磺酰胺，或两个取代基可以一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环3至7元环，该稠合或螺环具有0至2个独立选择的取代基，所述取代基选自：卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、单-和二-C_1-4-烷基氨基、单-和二-C_1-4-烷基-甲酰胺、C_1-4-烷氧基羰基和苯基。