[发明专利]IAP抑制剂和FLT3抑制剂的组合

摘要

本发明涉及IAP抑制剂和FLT3抑制剂的组合产品；涉及含有所述组合产品的药用组合物；涉及治疗恶性血液病(包括急性髓性白血病(AML))的方法，该方法施用包括能够抑制半胱天冬酶(Smac)蛋白的二级线粒体衍生的活化剂与细胞凋亡(IAPs)抑制剂(IAP抑制剂)结合的化合物与一或多种药学活性成分的组合；还涉及这些组合产品在治疗急性髓性白血病中的用途；并且还涉及包含所述组合产品的商业包装产品。

主权项

1.组合产品，所述组合产品包含：(a)式(I)化合物或其可药用盐：其中：R₁为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄链烯基、C₁-C₄炔基或C₃-C₁₀环烷基，它们是未取代的或取代的；R₂为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄链烯基、C₁-C₄炔基或C₃-C₁₀环烷基，它们是未取代的或取代的；R₃为H、-CF₃、-C₂F₅、C₁-C₄烷基、C₁-C₄链烯基、C₁-C₄炔基、-CH₂-Z，或R₂和R₃与氮一起形成杂环；Z为H、-OH、F、Cl、-CH₃、-CF₃、-CH₂Cl、-CH₂F或-CH₂OH；R₄为C₁-C₁₆直链或支链烷基、C₁-C₁₆链烯基、C₁-C₁₆炔基或-C₃-C₁₀环烷基、-(CH₂)_1-6-Z₁、-(CH₂)_0-6-芳基苯基和-(CH₂)_0-6-杂环，其中烷基、环烷基和苯基是未取代的或取代的；Z₁为-N(R₈)-C(O)-C₁-C₁₀烷基、-N(R₈)-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基、-N(R₈)-C(O)-(CH₂)_0-6-苯基、-N(R₈)-C(O)-(CH₂)_1-6-杂环、-C(O)-N(R₉)(R₁₀)、-C(O)-O-C₁-C₁₀烷基、-C(O)-O-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基、-C(O)-O-(CH₂)_0-6-苯基、-C(O)-O-(CH₂)_1-6-杂环、-O-C(O)-C₁-C₁₀烷基、-O-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基、-O-C(O)-(CH₂)_0-6-苯基、-O-C(O)-(CH₂)_1-6-杂环，其中烷基、环烷基和苯基是未取代的或取代的；所述杂环基为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，或者为8-12元稠合环系，该环系包括至少一个含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，所述杂环或稠合环系是未取代的或者在碳原子或氮原子上被取代；R₈为H、-CH₃、-CF₃、-CH₂OH或-CH₂Cl；R₉和R₁₀独立为H、C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷基、-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基、-(CH₂)_0-6-苯基，其中烷基、环烷基和苯基是未取代的或取代的，或R₉和R₁₀与氮一起形成杂环；R₅为H、C₁-C₁₀烷基、芳基、苯基、C₃-C₇环烷基、-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基、-C₁-C₁₀烷基-芳基、-(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基-(CH₂)_0-6-苯基、-(CH₂)_0-4CH-((CH₂)_1-4-苯基)₂、-(CH₂)_0-6-CH(苯基)₂、-茚满基、-C(O)-C₁-C₁₀烷基、-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基、-C(O)-(CH₂)_0-6-苯基、-(CH₂)_0-6-C(O)-苯基、-(CH₂)_0-6-杂环、-C(O)-(CH₂)_1-6-杂环，或R₅为氨基酸残基，其中所述烷基、环烷基、苯基和芳基取代基是未取代的或取代的；U如结构(III)所示：其中：n＝0-5；X为-CH或N；Ra和Rb独立为O、S或N原子或C₀-C₈烷基，其中烷基链上的一或多个碳原子可以被选自O、S或N的杂原子代替，其中所述烷基可以是未取代的或取代的；Rd选自：(a)-Re-Q-(Rf)_p(Rg)_q，或(b)Ar₁-D-Ar₂，或(c)Ar₁-D-Ar₂；Rc为H，或者Rc和Rd可以一起形成环烷基或杂环；如果Rd和Rc形成环烷基或杂环时，R₅在C或N原子上与形成的环连接；p和q独立为0或1；Re为C_1-C₈烷基或亚烷基，Re可以是未取代的或取代的；Q为N、O、S、S(O)或S(O)₂；Ar₁和Ar₂为未取代的或取代的芳基或杂环；Rf和Rg分别独立为不存在，或为H、-C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷基芳基、-OH、-O-C₁-C₁₀烷基、-(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基、-O-(CH₂)_0-6-芳基、苯基、芳基、苯基-苯基、-(CH₂)_1-6-杂环、-O-(CH₂)_1-6-杂环、-OR₁₁、-C(O)-R₁₁、-C(O)-N(R₁₁)(R₁₂)、-N(R₁₁)(R₁₂)、-S-R₁₁、-S(O)-R₁₁、-S(O)₂-R₁₁、-S(O)₂-NR₁₁R₁₂、-NR₁₁-S(O)₂-R₁₂、S-C₁-C₁₀烷基、芳基-C₁-C₄烷基、杂环-C₁-C₄烷基，其中所述烷基、环烷基、杂环和芳基是未取代的或取代的，或为-SO₂-C_1-C₂烷基、-SO₂-C_1-C₂烷基苯基、-O-C₁-C₄烷基，或者Rg和Rf形成选自杂环或芳基的环；并且D为-CO-；-C(O)-或C_1-C₇亚烷基或亚芳基；-CF₂-；-O-；或-S(O)_m，其中m为0-2；1，3-二氧五环；或C₁-C₇烷基-OH，其中烷基、亚烷基或亚芳基可以是未取代的或被一或多个下列基团取代：卤素、OH、-O-C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆烷基或-CF₃，或D为-N(Rh)，其中Rh为H；C_1-C₇烷基(未取代的或取代的)；芳基；-O(C_1-C₇环烷基)(未取代的或取代的)；C(O)-C₁₀-C₁₀烷基；C(O)-C₀-C₁₀烷基-芳基；C-O-C₁-C₁₀烷基；C-O-C₀-C₁₀烷基-芳基或SO₂-C₁₀-C₁₀-烷基；SO₂-(C₀-C₁₀-烷基芳基)；R₆、R₇、R’₆和R’₇各自独立为H、-C₁-C₁₀烷基、-C₁-C₁₀烷氧基、芳基-C₁-C₁₀烷氧基、-OH、-O-C₁-C₁₀烷基、-(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基、-O-(CH₂)_0-6-芳基、苯基、-(CH₂)_1-6-杂环、-O-(CH₂)_1-6-杂环、-OR₁₁、-C(O)-R₁₁、-C(O)-N(R₁₁)(R₁₂)、-N(R₁₁)(R₁₂)、-S-R₁₁、-S(O)-R₁₁、-S(O)₂-R₁₁、-S(O)₂-NR₁₁R₁₂、-NR₁₁-S(O)₂-R₁₂，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；并且R₆、R₇、R’₆和R’₇可以结合形成环系；并且R₁₁和R₁₂独立为H、C₁-C₁₀烷基、-(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基、-(CH₂)_0-6-(CH)_0-1(芳基)_1-2、-C(O)-C₁-C₁₀烷基、-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基、-C(O)-O-(CH₂)_0-6-芳基、-C(O)-(CH₂)_0-6-O-芴基、-C(O)-NH-(CH₂)_0-6-芳基、-C(O)-(CH₂)_0-6-芳基、-C(O)-(CH₂)_1-6-杂环、-C(S)-C₁-C₁₀烷基、-C(S)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基、-C(S)-O-(CH₂)_0-6-芳基、-C(S)-(CH₂)_0-6-O-芴基、-C(S)-NH-(CH₂)_0-6-芳基、-C(S)-(CH₂)_0-6-芳基、-C(S)-(CH₂)_1-6-杂环，其中所述烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的，或R₁₁和R₁₂为有助于转运分子通过细胞膜的取代基，或者R₁₁和R₁₂与氮原子一起形成杂环，其中R₁₁和R₁₂的烷基取代基可以是未取代的或被一或多个选自下列基团的取代基取代：C₁-C₁₀烷基、卤素、OH、-O-C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆烷基或-CF₃；R₁₁和R₁₂的取代的环烷基取代基被一或多个选自下列的取代基取代：C₁-C₁₀亚烷基、C₁-C₆烷基、卤素、OH、-O-C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆烷基或-CF₃；R₁₁和R₁₂的取代的苯基或芳基被一或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、硝基、-CN、-O-C(O)-C₁-C₄烷基和-C(O)-O-C₁-C₄芳基，或式Ia化合物或其可药用盐：其中：R₁为H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基或C₃-C₁₀环烷基，其中R₁是未取代的或取代的；R₂为H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基或C₃-C₁₀环烷基，其中R₂是未取代的或取代的；R₃为H、-CF₃、-C₂F₅、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、-CH₂-Z，或R₂和R₃与它们所连接的氮原子一起形成杂环，所述烷基、链烯基、炔基或杂环可以是未取代的或取代的；Z为H、-OH、F、Cl、-CH₃、-CH₂Cl、-CH₂F或-CH₂OH；R₄为C₀-C₁₀烷基、C₀-C₁₀链烯基、C₀-C₁₀炔基、-C₃-C₁₀环烷基，其中C₀-C₁₀烷基或环烷基是未取代的或取代的；A为杂环，它可以是未取代的或取代的；D为C₁-C₇亚烷基或C₂-C₉亚烯基、C(O)、O、NR₇、S(O)_r、C(O)C₁-C₁₀烷基、OC₁-C₁₀烷基、S(O)_r-C₁-C₁₀烷基、C(O)C₀-C₁₀芳烷基、OC₀-C₁₀芳烷基或S(O)_rC₀-C₁₀芳烷基，其中烷基和芳基可以是未取代的或取代的；r为0、1或2；A₁为取代的或未取代的芳基或未取代的或取代的杂环，芳基或杂环上的取代基为卤素、烷基、低级烷氧基、NR₅R₆、CN、NO₂或SR₅；每一个Q独立为H、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、芳基C₁-C₁₀烷氧基、OH、OC₁-C₁₀烷基、(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基、芳基、芳基C₁-C₁₀烷基、O-(CH₂)_0-6芳基、(CH₂)_1-6杂环、杂环、O(CH₂)_1-6杂环、-OR₁₁、-C(O)R₁₁-、C(O)N(R₁₁)(R₁₂)、N(R₁₁)(R₁₂)、SR₁₁、S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、S(O)₂-N(R₁₁)(R₁₂)或NR₁₁-S(O)₂R₁₂，其中烷基、环烷基和芳基为未取代的或取代的；n为0、1、2或3、4、5、6或7；所述杂环为含有1-4个选自N、O和S的杂环原子的5-7元单环杂环，或者为8-12元稠合环系，该环系包括至少一个含有1、2或3个选自N、O和S的杂环原子的5-7元单环杂环，该杂环是未取代的或者取代的；R₁₁和R₁₂独立为H、C₁-C₁₀烷基、-(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基、-(CH₂)_0-6-(CH)_0-1(芳基)_1-2、-C(O)-C₁-C₁₀烷基、-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基、-C(O)-O-(CH₂)_0-6-芳基、-C(O)-(CH₂)_0-6-O-芴基、-C(O)-NH-(CH₂)_0-6-芳基、-C(O)-(CH₂)_0-6-芳基、-C(O)-(CH₂)_1-6-杂环、-C(S)-C₁-C₁₀烷基、-C(S)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基、-C(S)-O-(CH₂)_0-6-芳基、-C(S)-(CH₂)_0-6-O-芴基、-C(S)-NH-(CH₂)_0-6-芳基、-C(S)-(CH₂)_0-6-芳基或-C(S)-(CH₂)_1-6-杂环、、C(O)R₁₁、C(O)NR₁₁R₁₂、C(O)OR₁₁、S(O)_nR₁₁、S(O)_m-NR₁₁R₁₂(m＝1或2)、C(S)R₁₁、C(S)NR₁₁R₁₂、C(S)OR₁₁，其中烷基、环烷基和芳基为未取代的或取代的；或R₁₁和R₁₂为有助于转运分子通过细胞膜的取代基，或者R₁₁和R₁₂与氮原子一起形成杂环，其中R₁₁和R₁₂的烷基取代基可以是未取代的或被一或多个选自下列基团的取代基取代：C₁-C₁₀烷基、卤素、OH、-O-C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆烷基、-CF₃或NR₁₁R₁₂；R₁₁和R₁₂的取代的环烷基取代基被一或多个选自下列的取代基取代：C₂-C₁₀亚烷基、C₁-C₆烷基、卤素、OH、-O-C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆烷基、-CF₃或NR₁₁R₁₂；并且R₁₁和R₁₂的取代的杂环或取代的芳基被一或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、硝基、CNO-C(O)-C₁-C₄烷基和C(O)-O-C₁-C₄芳基；R₅、R₆和R₇独立为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、环烷基或环烷基低级烷基、C(O)R₅、S(O)R₅、C(O)OR₅、C(O)NR₅R₆，并且R₁、R₂、R₃、R₄、Q、A和A₁基团上的取代基独立为卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、芳基、芳基低级烷基、氨基、氨基低级烷基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、氨基低级烷氧基、硝基、氰基、氰基低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、芳酰基、低级芳烷酰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酸酯、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、磺氨基、磺酰胺、苯磺酰胺、磺酸酯、硫烷基低级烷基、芳基磺酰胺、卤素取代的芳基磺酸酯、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基低级烷基磺酰基、低级芳基烷基低级烷基芳基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基、膦酰基(-P(＝O)(OH)₂)、羟基低级烷氧基磷酰基或二低级烷氧基磷酰基、(R₉)NC(O)-NR₁₀R₁₃、低级烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯或-NR₈R₁₄，其中：R₈和R₁₄可以相同或不同，独立为氢或低级烷基，或者R₈和R₁₄与N原子一起形成含有氮杂环原子的3-8元杂环，可以任选含有1或2个选自氮、氧和硫的其它杂环原子，所述杂环可以是未取代的或被下列基团取代：低级烷基、卤素、低级烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基、氨基、二低级烷基氨基、氰基、羧基、低级烷基羰基、甲酰基、低级烷酰基、氧代、氨基甲酰基、N-低级烷基或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、巯基或低级烷硫基；并且R₉、R₁₀和R₁₃独立为氢、低级烷基、卤素取代的低级烷基、芳基、芳基低级烷基、卤素取代的芳基、卤素取代的芳基低级烷基，和一或多个下列化合物：(b)式(II)化合物或其盐：(c)多柔比星，和(d)阿糖胞苷。