[发明专利]一种低分子量肝素钙生产工艺

摘要

本发明公开了一种低分子量肝素钙生产工艺，它包括解聚、还原、转钙、过滤、浓缩等步骤，本发明将超滤膜技术应用于不同分子量段的分离，改变了落后的溶媒分级沉淀法和昂贵的凝胶吸附分离法，得到了抗Xa因子效价95IU/mg－130IU/mg、pH值为4.5～7.5、Xa/IIa比值为2.5～4.0、平均分子量为3600～5000D的低分子量肝素钙产品，质量高于国家标准和进口标准。可预防普通外科、矫形外科、神经外科术前和术后血栓形成，防止血液体外循环引起的凝固，减少不稳定性冠状动脉综合症患者的死亡、心力衰竭、复发性心绞痛等，能有效解决普通分子量未分级的肝素及其衍生物长期使用后易出现的出血、骨质疏松、诱导血小板减少等副作用。

主权项

1.一种低分子量肝素钙生产工艺，其特征是它包括下列步骤：a.按以下重量份称取所需组分：肝素钠2000～4000、亚硝酸钠50～100、硼氢化钠2～4；b.在20000～40000重量份纯化水的反应罐中加入所称取的肝素钠和亚硝酸钠，搅拌使完全溶解，用浓盐酸控制溶液的pH值和温度分别为2.7～2.9和15～20℃；c.当上述反应液pH值稳定不变时，在保温状态下持续搅拌25～35分钟，再用氢氧化钠溶液调整反应液的pH值到7.8～8.3后，再搅拌25～35分钟后得到解聚液；d.在室温和搅拌状态下每间隔30分钟逐次向上述解聚液中加入所称取的硼氢化钠，持续搅拌13～16小时后，调整反应液的pH值在3.5～4.0，搅拌25～35分钟后，用氢氧化钠溶液调整反应液的pH值到6.8～7.2，再搅拌15～20分钟得到还原液；e.在室温下用245nm波长的紫外线照射上述还原液15～30分钟；f.用氢氧化钠溶液调整上述反应液的pH值到10.0～11.0后，将反应液温度控制在30～31℃之间，加入双氧水后氧化2～3小时；g.调整上述反应液的pH值到6.9～7.1后加入40～80重量份的氯化钠溶解，在搅拌状态下再加入30000～60000重量份的乙醇，然后静置沉淀45～50小时；h.在g步骤的沉淀物中加入10倍量的纯化水使沉淀物溶解后，在搅拌状态下持续加入100-200重量份的的氯化钙水溶液，再持续搅拌22～26小时后，加入1.5～2.5倍量的95％乙醇，然后静置沉淀45～50小时制得钙盐沉淀物；i.重复一次h步骤的操作后，沉淀物用10倍量的纯化水溶解，然后加入20-40重量份的1％的氯化钙水溶液，过滤，调整反应液的pH值在6.2～6.3之间，搅拌25～35分钟，然后再加入1.5～2.5倍量的95％乙醇，静置沉淀45～55小时制得二次钙盐沉淀物；J.用10～15倍量的纯化水将i步骤的二次钙盐沉淀物溶解后，依次用板框和0.2μm滤膜过滤，然后再将滤液用1000D超滤膜超滤浓缩；k.将上述J步骤的浓缩液用0.1μm滤膜除菌过滤后，滤液入冻干机冻干制得成品。