[发明专利]制备法罗培南钠的方法

摘要

一种制备法罗培南钠的方法，以(3R，4R)－3－[(R)－1－叔丁基二甲基硅氧乙基]－4－[(R)－乙酰氧基]氮杂环丁－2－酮为起始原料，其特征在于经5个步骤制备：在卤化锌催化下，经与R－硫代四氢呋喃－2－甲酸的盐缩合得中间体I，中间体I在碱的催化下与单烯丙氧基乙二酰氯或烯丙氧基甲酰基甲醛进行酰化反应，得中间体II；将中间体II溶于亚磷酸三乙酯存在的溶剂中环合，得中间体III；在溶剂中加入中间体III，经氟化氢铵的作用脱去羟基保护基，得中间体IV；将中间体IV溶于溶剂中，在四(三苯基膦)钯和三苯膦作用下脱保护基，并在异辛酸钠作用下成得到法罗培南钠。该方法操作步骤短、收率高、成本低，适合于工业化生产。

主权项

1.一种制备法罗培南钠的方法，以(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮为起始原料，其特征在于经5个步骤制备：(1)在溶剂中加入(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮，在卤化锌的催化下，与R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的盐在10～60℃下，反应4～48小时，得中间体I；(2)将中间体I溶于溶剂中，在碱的催化下与单烯丙氧基乙二酰氯或烯丙氧基甲酰基甲醛进行酰化反应，在-20～20℃下，反应1～6小时，得中间体II；(3)将中间体II溶于亚磷酸三乙酯存在的溶剂中环合，反应温度为50～150℃，反应时间为0.5～10小时，得中间体III；(4)在溶剂中加入中间体III，经氟化氢铵的作用脱去羟基保护基，反应温度为10～100℃，反应时间为1～48小时，得中间体IV；(5)将中间体IV溶于溶剂中，在四(三苯基膦)钯和三苯膦作用下脱去烯丙基，并在异辛酸钠的作用下成得到法罗培南钠，反应温度在5～50℃，反应时间在0.5～5小时。