[发明专利]具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的前列腺素及相关化合物的前药

摘要

通式(2)“结构式2”中的新型的带有正电荷的前列腺素、前列腺环素及相关化合物的前药已被设计并合成。上述通式(2)“结构式2”所表示的化合物可以由保护的前列腺素、前列腺环素及相关化合物与适当的醇、硫醇或胺与偶合剂反应制备获得，偶联剂例如：N，N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳酰亚胺(DIC)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三唑-1基-氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸酯等。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物在水中的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合，推动前药分子进入细胞质。实验结果证明这些前药透过人体皮肤的速度比前列腺素、前列腺环素及相关化合物快了近1000倍。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可用于治疗人或动物的任何前列腺素、前列腺环素及相关化合物可治疗的状态。在治疗中，该前药可通过透皮给药，避免了前列腺素、前列腺环素及相关化合物所产生的大多数副作用。通过前药的控释透皮给药系统可以使血液中前列腺素、前列腺环素及相关化合物的浓度稳定在最佳的治疗浓度，提升疗效并减少前列腺素、前列腺环素及相关化合物产生的副作用。这些前药的透皮给药的另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。

主权项

1.通式(2)“结构式2”所表示的化合物：结构式2其中，R₁代表H，任一1-12碳原子的烷基，1-12碳原子的烷氧基，1-12碳原子的烯基，1-12碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₂代表H，任一1-12碳原子的烷基，1-12碳原子的烷氧基，1-12碳原子的烯基，1-12碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₃代表H，任一1-12碳原子的烷基，1-12碳原子的烷氧基，1-12碳原子的烯基，1-12碳原子的炔基，芳基或杂芳基；X代表O，S或NH；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根，或其它任何负离子；R代表直链或支链，-(CH₂)_n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或杂芳基；Cx-Cy是-CH₂-CH₂-，-S-CH₂-，-O-CH₂-，-C≡C-，或-CH＝CH-；Z代表-(CH₂)₆-，-(CH₂)_n-，-(CH₂)_m-O-CH₂-，-(CH₂)_m-S-CH₂-，-CH₂C≡C-(CH₂)_n-，-CH₂C≡C-(CH₂)_n-O-CH₂-，-CH₂C≡C-(CH₂)_n-S-CH₂-，-CH₂-CO-(CH₂)_n-，-CH₂-CH＝C＝CH-(CH₂)_n-，-CH₂-CH＝C＝CH-O-(CH₂)_n-，-CH₂-CH＝C＝CH-S-(CH₂)_n-，其中，m和n代表0到6之间的整数，包括0和6；R₄代表：其中，R₅代表H，OH，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，丁酰基，特戊酰基，戊酰基和异戊酰基；X₃，X₄和X₅代表H，OH，Cl，F，OCH₃，S-CH₃，CH₃，C₂H₅，CH＝CH₂，CH₂CH＝CH₂和CF₃；Y₃和Y₄分开时各自代表不同，可代表H，OH，OR₅，OOH，OCOCH₃，OCOC₂H₅，OCOC₃H₇，OCOC₄H₉，OCOC₅H₁₁，OCOC₆H₁₃，CH₃，CH₂OH，CH₂OCOCH₃，CH₂OCOC₂H₅，CH₂OCOC₃H₇，CH₂OCOC₄H₉，Cl，F，Br，I，或者两者结合共同代表一个O或两个H；Y₅代表CH₂，NH，S或O；m和n是0到8之间的整数，包括0和8；代表：其中，R₅代表H，OH，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，丁酰基，特戊酰基，戊酰基和异戊酰基；X₁和Y₁分开时各自代表不同，可代表H，OH，OR₅，OOH，OCOCH₃，OCOC₂H₅，OCOC₃H₇，OCOC₄H₉，OCOC₅H₁₁，OCOC₆H₁₃，CH₂-OH，Cl，F，Br，I，或者两者结合共同代表一个O或两个H；X₂和Y₂分开时各自代表不同，可代表H，OH，OOH，OCOCH₃，OCOC₂H₅，OCOC₃H₇，OCOC₄H₉，OCOC₅H₁₁，OCOC₆H₁₃，CH₂-OH，Cl，F，Br，I，或无(当虚线键为双键时)或者两者结合共同代表一个O或两个H；Z₁和Z₂代表H，OH，OR₅，OOH，OCOCH₃，OCOC₂H₅，OCOC₃H₇，OCOC₄H₉，OCOC₅H₁₁，OCOC₆H₁₃，CH₂-OH或Cl。W代表H，CH₃，Cl，F，Br，I或OH；虚线键代表单键或双键；所有的R，-(CH₂)_n-或-(CH₂)_m-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH₂基团可以被O，S或NH取代。