[发明专利]ATP－结合弹夹转运蛋白的调控剂

摘要

本发明涉及ATP－结合弹夹(“ABC”)转运蛋白或其片段的调控剂、包括囊性纤维化跨膜电导调节剂(“CFTR”)、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。

主权项

1.调控ABC转运蛋白活性的方法，包括使所述ABC转运蛋白与式I化合物：或其药学上可接受的盐接触的步骤，其中：每个R¹独立地是R′、卤代基、NO₂或CN；每个R²独立地是-XR′；每个X独立地是价键，或者是选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中X的至多两个亚甲基单元选择性地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替；每个R′独立地选自氢或者选择性地被取代的基团，所述基团选自C_1-8脂族基团，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或桥连二环，或者具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环或三环环系；或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的选择性地被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或二环，每个非氢R′基团选择性地被1-3个-WR^W取代；每个m独立地是0-4；每个R³独立地是H或者选择性地被取代的C_1-8脂族基团，选择性地被-X-R^A取代，其中R³脂族基团的至多两个亚甲基单元可以被-CO-、-CH₂S-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替；每个R^A独立地是R′、卤代基、NO₂或CN；每个R⁴是(环脂族基)烷基、(杂环脂族基)烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中R⁴的烷基部分选择性地被R⁵取代，其中R⁴的烷基部分的至多两个亚甲基单元可以被-CO-、-CS-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替，R⁴的环脂族基、杂环脂族基、芳基或杂芳基部分选择性地被1-3个-WR^W取代，或者R⁴是R^B，或者R³和R⁴与它们所连接的氮一起可以构成选择性地被1至3个R′取代的5至7元杂环脂族基；R^B是环脂族基或杂环脂族基，它们各自选择性地与芳基或杂芳基稠合，其中R^B经由环脂族或杂环脂族环连接于氮原子，并且R^B选择性地被1-3个-WR^W取代；每个R⁵独立地是芳基、杂芳基、C_1-8芳烷基或C_1-8杂芳烷基，其中R⁵的烷基部分选择性地被R^W取代，其中R⁵的烷基部分的至多两个亚甲基单元可以被-CO-、-CS-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替，R⁵的芳基或杂芳基部分选择性地被1-3个-WR^W取代；每个W独立地是价键，或者是选择性地被取代的C_1-6亚烷基链，其中W的至多两个亚甲基单元选择性地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO₂-、-OCO-、-NR′CO₂-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR′-、-SO₂NR′-、-NR′SO₂-或-NR′SO₂NR′-代替；而每个R^W独立地是R′、卤代基、NO₂、CN、CF₃、-O(C_1-4烷基)、-OCF₃或者选择性地被1-3个卤代基、卤代烷基、烷氧基或脂族基取代的苯基；其条件是这些化合物在吲哚的5位不包括如下基团：-C(O)-(选择性地被取代的哌啶基)-CH₂-(选择性地被取代的苯基)，或者-C(O)-(选择性地被取代的哌嗪基)-(C_1-4烷基)-(选择性地被取代的苯基)。