[发明专利]丙型肝炎病毒的大环抑制剂

摘要

式(I)的HCV复制抑制剂及其N－氧化物、盐和立体异构体，其中每条虚线代表任选双键；X是N、CH，当X携带双键时它是C；R^1a和R^1b是氢，C_3－7环烷基，芳基，Het，C_1－6烷氧基，被卤基、C_1－6烷氧基、氰基、多卤基C_1－6烷氧基、C_3－7环烷基、芳基或Het任选取代的C_1－6烷基；或者R^1a和R^1b与它们连接的氮一起形成可被任选取代的4－6元杂环；L是直接键、－O－、－O－C_1－4烷二基－、－O－CO－、－O－C(＝O)－NR^5a－或－O－C(＝O)－NR^5a－C_1－4烷二基－；R²是氢，当X是C或CH时，R²也可以是C_1－6烷基；R³是氢、C_1－6烷基、C_1－6烷氧基C_1－6烷基、C_3－7环烷基、氨基、单－或二C_1－6烷基氨基；R⁴是芳基或饱和、部分不饱和或完全不饱和的5或6元单环或9－12元双环杂环系统，其中所述环系统包含1个氮，和任选1－3个选自O、S和N的另外的杂原子，其中剩余环成员是碳原子；其中所述环系统可被任选取代；n是3、4、5或6；p是1或2；芳基是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4－四氢萘基，其各自可被1、2或3个取代基任选取代；Het是包含1－4个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环与苯环任选稠合，其中Het可被1、2或3个取代基任选取代；包含化合物(I)的药用组合物以及制备化合物(I)的方法。

主权项

1.一种化合物及其N-氧化物、盐或立体异构体，所述化合物具有下式其中每条虚线(由------表示)代表任选双键；X是N、CH，当X携带双键时它是C；R^1a和R^1b独立是氢，C_3-7环烷基，芳基，Het，C_1-6烷氧基，被卤基、C_1-6烷氧基、氰基、多卤基C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C_1-6烷基；或者R^1a和R^1b与它们连接的氮一起形成4-6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环任选包含另外1-3个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述杂环可被1或2个各自独立选自下列的取代基任选取代：卤基、C_1-6烷基、多卤基C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、多卤基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、单-和二C_1-6烷基氨基、芳基和芳基C_1-6烷基；L是直接键、-O-、-O-C_1-4烷二基-、-O-CO-、-O-C(＝O)-NR^5a-或-O-C(＝O)-NR^5a-C_1-4烷二基-；R²是氢，当X是C或CH时，R²也可以是C_1-6烷基；R³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_3-7环烷基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基；R⁴是芳基或饱和、部分不饱和或完全不饱和的5或6元单环或9-12元双环杂环系统，其中所述环系统包含1个氮，和任选1-3个选自氧、硫和氮的另外的杂原子，其中剩余环成员是碳原子；其中所述环系统可在任何碳或氮环原子上被1、2、3或4个各自独立选自下列的取代基任选取代：C_3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR^5aR^5b、-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR^6a以及被C_3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR^5aR^5b、-NR^5aR^5b、-C(＝O)R⁷、-NR^5aC(＝O)R⁷、-NR^5aSO_pR⁸、-SO_pR⁸、-SO_pNR^5aR^5b、-C(＝O)OR⁶或-NR^5aC(＝O)OR^6a任选取代的C_1-6烷基；其中杂环任何碳原子上的取代基也可选自C_1-6烷氧基、羟基、卤基、多卤基C_1-6烷基、C_1-6烷硫基、氧代基、氰基、硝基、叠氮基、-NR^5aR^5b、-NR^5aC(＝O)R⁷、-NR^5aSO_pR⁸、-SO_pR⁸、-SO_pNR^5aR^5b、-C(＝O)OH和-NR^5aC(＝O)OR^6a；n是3、4、5或6；p是1或2；R^5a和R^5b各独立是氢、C_3-7环烷基、芳基、Het以及被卤基、C_1-6烷氧基、氰基、多卤基C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C_1-6烷基；R⁶是氢、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、Het或被C_3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C_1-6烷基；R^6a是C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、Het或被C_3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C_1-6烷基；R⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或芳基；R⁸是氢、多卤基C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、Het或被C_3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C_1-6烷基；作为基团或基团一部分的芳基是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，其各自可被1、2或3个选自下列的取代基任选取代：卤基、C_1-6烷基、多卤基C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、多卤基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、氨基羰基、单-或二C_1-6烷基氨基羰基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基，其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C_1-6烷基基团任选取代；苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可被1、2或3个各自独立选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基的取代基任选取代；作为基团或基团一部分的Het是包含1-4个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环与苯环任选稠合，其中作为整体的基团Het可被1、2或3个各自独立选自下列的取代基任选取代：卤基、C_1-6烷基、多卤基C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、多卤基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、氨基羰基、单-或二C_1-6烷基氨基羰基、C_3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C_1-6烷基基团任选取代；苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可被1、2或3个各自独立选自下列的取代基任选取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基。