[发明专利]5－氨基－4－羟基－7－（咪唑并[1,2－A]吡啶－6－基甲基）－8－甲基－非酰胺衍生物和相关用作肾素抑制剂治疗高血压的化合物

摘要

本发明涉及通式(I)所示化合物或其盐或其中一个或多个原子被它们稳定的、非放射性的同位素取代的化合物，特别是它的药学上可接受的盐；其中X是－CH₂－，R¹是单－至4取代、单－或双环、具有1至4个氮原子的不饱和杂环基团，R²是C_1－6烷基或C_3－6环烷基；R³彼此独立地为氢、C_1－6烷基、C_1－6烷氧羰基或C_1－6链烷酰；R⁴是C_2－6烯基、C_1－6烷基、未经取代或经取代的芳基－C_1－6烷基或C_3－8环烷基；R⁵是－L_m－R⁶；L是C_1－6亚烯基，其可任选地被1－4卤素取代或连接链：化学式(II)，其中n＝0，1，或2；m＝0或1；R⁶是由2个环系统组成的基团，该2环系统选自双环[x.y.z]烷基、螺环[o.p]烷基、单－或二噁双环[x.y.z]烷基或单－或二噁螺环[o.p]烷基，所有这些基团都可以用1－3个选自C_1－6烷基、C_1－6烷氧基、氰基、卤素基团、C_1－6烷氧基－C_1－6烷基、羟基－C_1－6烷基或二烷基氨基的取代基取代，或如果m＝0：也可以是饱和的包含1－2个氧原子的C_3－8杂环，被1－3个选自C_1－6烷基、C_1－6烷氧基、氰基、卤素基团、C_1－6烷氧基－C_1－6烷基、羟基－C_1－6烷基或二烷基氨基的取代基取代，或如果m＝1：也可以是饱和的包含1－2个氧原子的C_3－8杂环，其任选地被1－3个选自C_1－6烷基、C_1－6烷氧基、氰基、卤素基团、C_1－6烷氧基－C_1－6烷基、羟基－C_1－6烷基或二烷基氨基的取代基取代，所述化合物具有肾素抑制特性，可以用作治疗高血压的药物。

主权项

1.一种如下通式的化合物或其盐，或其中一个或多个原子经其稳定的、非放射活性同位素取代的化合物，特别是其药学可接受的盐；其中X为-CH₂-；R¹为单至四取代的、单或双环、具有1至4个氮原子的不饱和杂环基团，其中所述基团的取代基彼此独立地选自：乙脒基-C_1-6烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、酰基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、(N-酰基)-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-氨基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、C_2-6烯基，C_2-6烯氧基，C_2-6烯氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、(N-C_1-6烷氧基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基、(N-C_1-6烷氧基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氨甲酰基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基氨基、1-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基咪唑-2-基、2-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-4-氧代咪唑-1-基、3-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基吡咯烷基、1-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-四唑-5-基、5-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基四唑-1-基、C_1-6烷氧基氨基羰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基氨基羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氨甲酰基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基氨基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基羰基氨基、(N-C_1-6烷基)-C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基、(N-C_1-6烷基)-C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷氧基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基脒基、C_1-6烷基氨基、二-C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基、二-C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基、二-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基羰基氨基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基羰基氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨甲酰基、二-C_1-6烷基氨甲酰基、C_0-6烷基羰基-氨基、C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基、C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基氧基-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基二氧基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷基、氨基、氨基-C_2-7烷氧基、氨基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷酰基、苯甲酰氧基-C_2-6烷氧基、氨甲酰基、氨甲酰基-C_1-6烷氧基、氨甲酰基-C_1-6烷基、羧基、羧基-C_1-6烷氧基、羧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、氰基、氰基-C_1-6烷氧基、氰基-C_1-6烷基、C_3-8环烷基-C_1-6烷酰基、C_3-8环烷基-C_0-6烷氧基、C_3-8环烷基-C_0-6烷基、C_3-8环烷基羰基氨基、C_3-8环烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基羰基氨基-C_1-6烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C_1-6烷基、2，6-二甲基吗啉基、3，5-二甲基吗啉基、二噁烷基、二氧戊环基、二氧戊环基-C_1-6烷氧基、4，4-二氧代硫代吗啉基、二噻烷基、二硫戊环基、任选C_1-6烷氧基-、C_1-6烷基-、二羟基-C_1-6烷基氨基羰基-或卤素-取代的呋喃基、呋喃基-C_1-6烷氧基、呋喃基-C_1-6烷基、吡啶基、吡啶基-C_1-6烷氧基、吡啶基-C_1-6烷基、吡啶基-氨基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、嘧啶基、嘧啶基-C_1-6烷氧基、嘧啶基-C_1-6烷基、嘧啶基氨基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、噻吩基、噻吩基-C_1-6烷氧基或噻吩基-C_1-6烷基、卤素、杂环基-C_1-6烷酰基、羟基、羟基-C_2-6烷氧基、羟基-C_2-6烷氧基-C_1-6烷氧基、羟基-C_2-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、(N-羟基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基、(N-羟基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基、(N-羟基)氨基羰基-C_1-6烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C_1-6烷基、羟基-苄氧基、2-羟基甲基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、3-羟基吡咯烷基、咪唑基-C_1-6烷氧基、咪唑基-C_1-6烷基、甲氧基苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、2-甲基咪唑基-C_1-6烷氧基、2-甲基咪唑基-C_1-6烷基、3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基-C_1-6烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基-C_1-6烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基-C_1-6烷基、5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基-C_1-6烷基、O-甲基肟基-C_1-6烷基、4-甲基哌嗪基、N-甲基哌嗪代-C_1-6烷氧基、N-甲基哌嗪代-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、N-甲基哌嗪代-C_1-6烷基、5-甲基四唑-1-基-C_1-6烷氧基、5-甲基四唑-1-基-C_1-6烷基、吗啉基、吗啉代-C_1-6烷氧基、吗啉代-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、吗啉代-C_1-6烷基、硝基、[1，2，4]-噁二唑-5-基-C_1-6烷氧基、[1，2，4]-噁二唑-5-基-C_1-6烷基、噁唑-4-基-C_1-6烷氧基、噁唑-4-基-C_1-6烷基、氧化物、氧代、2-氧代咪唑烷基、2-氧代-[1，3]噁嗪基、2-氧代噁唑烷基、2-氧代噁唑烷基-C_1-6烷氧基、2-氧代噁唑烷基-C_1-6烷基、4-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基-C_1-6烷氧基、2-氧代吡咯烷基-C_1-6烷基、2-氧代四氢嘧啶基、4-氧代硫代吗啉基、任选C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基羰基-、C_1-6烷基-、C_1-6烷基氨基-、二-C_1-6烷基氨基-、卤素-、羟基-、羟基-C_1-6烷基-或三氟甲基-取代的苯氧基、苯基、苯基-C_1-6烷氧基、苯基-C_1-6烷基或苯硫基、哌嗪基、哌嗪代-C_1-6烷氧基、哌嗪代-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、哌嗪代-C_1-6烷基、哌啶基、哌啶子基-C_1-6烷氧基、哌啶子基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、多卤素-C_1-6烷氧基、多卤素-C_1-6烷基、吡啶基氨甲酰基氧基-C_1-6烷氧基、吡啶基羰基氨基-C_1-6烷基、吡咯烷基、吡咯基、四唑-1-基-C_1-6烷氧基、四唑-2-基-C_1-6烷氧基、四唑-5-基-C_1-6烷氧基、四唑-1-基-C_1-6烷基、四唑-2-基-C_1-6烷基、四唑-5-基-C_1-6烷基、噻唑-4-基-C_1-6烷氧基、噻唑-4-基-C_1-6烷基、硫代吗啉基、[1，2，4]-三唑-1-基-C_1-6烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基-C_1-6烷氧基、[1，2，4]-三唑-1-基-C_1-6烷基、[1，2，4]-三唑-4-基-C_1-6烷基和基团-O-CH₂CH(OH)CH₂NRx，其中NRx为单-或二-C_1-6烷基氨基、N-甲基哌嗪代、吗啉代、哌嗪代或哌啶子基基团，并且其中在R¹为双环杂环体系的情况下，至少不与X直接键连的环经如上所述取代；R²为C_1-6烷基或C_3-6环烷基；R³彼此独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基或C_1-6烷酰基；R⁴为C_2-6烯基、C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基-C_1-6烷基或C_3-8环烷基；R⁵为-L_m-R⁶；L为C_1-6亚烷基，其任选经1-4个卤素取代，或为连接链：n＝0，1或2；m＝0或1；R⁶为由2个环系组成的基团，选自双环[x.y.z]烷基、螺环[o.p]烷基、单-或二噁双环[x.y.z]烷基或单-或二噁螺环[o.p]烷基，所有这些可经1-3个取代基取代，所述取代基选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基，或如果m＝0：R⁶也为饱和的包含1-2个氧原子的C_3-8杂环基，经1-3个取代取代基，该取代基选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基，或者如果m＝1：R⁶也为饱和的包含1-2个氧原子的C_3-8杂环基，任选经1-3个取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素、C_1-6-烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基；o＝2，3，4，5或6p＝2，3，4，5或6x＝1，2，3，4或5；y＝1，2，3，4或5；和z＝0，1，2，3，4或5；其中x≥y≥z。