[发明专利]用于检测具有至少一种促淀粉样变蛋白的淀粉样沉积物的体内或体外方法

摘要

可通过下述步骤检测淀粉样沉积物：给对象施用或向样品应用如所述的式(I)或式(II)或结构1－45的化合物，然后成像以检测所述化合物与淀粉样沉积物的结合，其中所述沉积物的所述促淀粉样变蛋白可以是AL、AH、ATTR、Aβ2M、AA、AApoAI、AApoAII、AGel、ALys、AFib、ACys、ABri、ADan、APrP、ACal、AIAPP、AANF、APro、AIns、AMed、AKer、A(tbn)、和/或ALac。

主权项

1.一种用于检测对象中包含至少一种促淀粉样变蛋白的至少一种淀粉样沉积物的体内方法，其包括以下步骤：(a)给患有淀粉样变性相关疾病的对象施用可检测量的药物组合物，所述药物组合物包含药学可接受载体和至少一种式I化合物，其中，(i)Z是S、NR’、O或C(R’)₂，使得当Z是C(R’)₂时，所述杂环的互变异构形式可形成吲哚：其中R’是H或低级烷基，(ii)Y是NR¹R²、OR²或SR²，(iii)R¹选自H、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、(C＝O)-R’、R_ph、和(CH₂)_nR_ph(其中n＝1、2、3或4且R_ph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基选自F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’和COOR’，其中R’是H或低级烷基)；(iv)R²选自H、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、(C＝O)-R’、R_ph和(CH₂)_nR_ph(其中n＝1、2、3或4且R_ph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基选自F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’和COOR’，其中R’是H或低级烷基)；(v)R³选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph，CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基选自F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低级烷基)和三烷基锡；(vi)R⁴选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph，CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基选自F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低级烷基)和三烷基锡；(vii)R⁵选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph，CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基选自F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低级烷基)和三烷基锡；(viii)R⁶选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph，CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基选自F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低级烷基)和三烷基锡；(ix)R⁷选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph，CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基选自F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低级烷基)和三烷基锡；(x)R⁸选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph，CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基选自F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低级烷基)和三烷基锡；(xi)R⁹选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph，CR₂’-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基选自F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低级烷基)和三烷基锡；(xii)R¹⁰选自H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’、R_ph、CR’＝CR’-R_ph，CR₂-CR₂’-R_ph(其中R_ph代表未取代或取代的苯基，所述苯基取代基选自F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH₂)_nOR’(其中n＝1、2或3)、CF₃、CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂X、CH₂-CH₂-CH₂X、O-CH₂-CH₂-CH₂X(其中X＝F、Cl、Br或I)、CN、(C＝O)-R’、N(R’)₂、NO₂、(C＝O)N(R’)₂、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’，其中R’是H或低级烷基)和三烷基锡；作为替代，R³至R¹⁰之一可以是具有或不具有螯合金属基团的螯合基团，所述螯合基团是W-L或V-W-L的形式，其中V选自-COO-、-CO-、-CH₂O-和-CH₂NH-；W是-(CH₂)_n，其中n＝0、1、2、3、4或5，并且L是：其中M选自Tc和Re，及其放射性标记衍生物和药学可接受盐，其中至少一个所述取代基结构包含可检测标记；以及(b)检测所述化合物与包含至少一种促淀粉样变蛋白的淀粉样沉积物的结合，其中所述促淀粉样变蛋白选自AL、AH、ATTR、Aβ2M、AA、AApoAI、AApoAII、AGel、ALys、AFib、ACys、ABri、ADan、APrP、ACal、AIAPP、AANF、APro、AIns、AMed、AKer、A(tbn)和ALac。