[发明专利]新的杂芳基稠合的环状胺

摘要

本发明涉及式(I)的新的杂芳基稠合的环状胺，其中A、X¹至X³、Y¹至Y³、Z、R¹、R²、m和n如说明书和权利要求书中所定义，以及其生理学可接受的盐。这些化合物抑制凝血因子Xa并可用作药物。

主权项

1.式(I)化合物，其中A是杂芳基环，其是5至12个环原子的单环或双环芳族环，含有1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C，所述环的一个或两个碳原子任选被羰基替代；R¹和R²独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氟代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、单或二C_1-6烷基取代的氨基C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R)，其中R’、R”和R独立地是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；或-N(R’)-SO₂-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基，或R¹和R²独立地是-SO₂-N(R’)(R”)、-C(O)-N(R’)(R”)或-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；X¹是-C(O)-(C_0-6亚烷基)-NR³-(C_0-6亚烷基)-、-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NR³-(C_0-6亚烷基)-、-(C_1-6亚烷基)-NR³-C(O)-(C_0-6亚烷基)-、-C(O)-(C_0-6亚烷基)-、C_0-6亚烷基、-SO₂-(C_0-6亚烷基)-、-(C_0-6亚烷基)-SO₂-NR³-(C_0-6亚烷基)-或X²是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R)，其中R’、R”和R独立地是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；-NR’R”，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地是C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地是C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’是氟代C_1-6烷基；和其中R’是氟代C_1-6烷基，且所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；X³是氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂；且所述芳基、杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；R³是氢或C_1-6烷基；Y¹是-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NR³-(C_0-6亚烷基)-、-(C_0-6亚烷基)-NR³-C(O)-(C_0-6亚烷基)-或C_0-6亚烷基；Y²是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R)，其中R’、R”和R独立地是氢、C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基；-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；-NR’R”，其中R’和R”独立地是氢、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地是C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地是C_1-6烷基或氟代C_1-6烷基，或R’和R”与它们连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’是氟代C_1-6烷基；和其中R’是C_1-6烷基，且所述亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；Y³是氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，且所述芳基、杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替代；Z与-Y¹-Y²-Y³连接于相同的碳原子，且为氢或C_1-6烷基；n是0、1或2；m是0、1或2；m+n是2或3；o是1至5的整数；及其前体药物和药学可接受的盐；其中，除非另外指出，术语“芳基”指苯基或萘基；术语“杂芳基”指5至12个环原子的单环或双环芳族基团，含有一、两或三个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为C，所述环的一个或两个碳原子任选被羰基替代，条件是杂芳基的连接点在芳族环上；术语“杂环基”指三至八个环原子的非芳族单-或双环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)_n的杂原子(其中n是整数0至2)，其余环原子是C。