[发明专利]激肽原1受体拮抗剂

摘要

本发明涉及某些新的式(I)化合物、制备这些化合物及其组合物、中间体和衍生物的方法和治疗激肽原1或prokinetin 1受体介导的病症的方法。

主权项

1.一种式(I)化合物及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐：式(I)其中：A₁是氢；芳基；杂芳基；C_5-8环烷基，或杂环基；条件是A₁不是哌啶-4-基、N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基或N-甲基-哌啶-3-基；和其中不是氢的A₁的取代基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：C_1-6烷基、羟基(C_1-6)烷基、C_1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷硫基羰基、甲酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基和二(C_1-6烷基)氨基磺酰基；L₁是被独立选自以下的1-3个取代基任选取代的-(CH₂)_r-或-CH₂CH₂X(CH₂)_s-：C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基和卤素；条件是当A₁是氢时，r大于或等于4；r是1-5的整数；s是1-3的整数；X是O或S；D是-P-A₂；其中当A₂是氢时，P是-(CH₂)_4-6-，而当A₂不是氢时，P是-(CH₂)_1-2-或-CH₂CH＝CH-；A₂是氢；苯并间二氧杂环戊烯基；不为未取代的吡啶-2-基的杂芳基；C_3-8环烷基；或在间位和对位上被独立选自以下的1-3个取代基任选取代的苯基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、芳基(C_1-6)烷氧基、苯基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、氰基、羟基、硝基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基和非稠合的C_3-6环烷氧基；其中苯并间二氧杂环戊烯基、杂芳基和C_3-8环烷基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、芳基(C_1-6)烷氧基、苯基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、氰基、羟基、硝基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基和非稠合的C_3-6环烷氧基；条件是A₂上的取代基至多两个是芳基(C_1-6)烷氧基、苯基或非稠合的C_3-6环烷氧基；条件是当A₁是未取代的苯基，且L₂是-X₁-CH(R^x)-(CR^yR^z)-，其中X₁是NH，且R^x、R^y和R^z各自是氢时，A₂不是未取代的苯基；被芳基(C_1-6)烷氧基或苯基取代的苯基；或在间位被氰基取代的苯基；和另外的条件是当A₁是未取代的苯基，且L₂是-X₁-CH(R^x)-(CR^yR^z)₂-，其中X₁是NH，且R^x、R^y和R^z各自是氢时，A₂不是被甲氧基取代的苯基；和条件是当A₁是3，4-二氯-苯基，且P是-CH₂-时，A₂不是在间位上被三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；和另外的条件是当A₁是3，4-二氯-苯基，且P是-(CH₂)₂-时，A₂不是4-甲氧基-苯基；W是N或C(R_w)；其中R_w是H或C_1-2烷基；L₂是选自以下的二价基团：通过其氮原子与式(I)三嗪环连接的吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基在碳原子上被-(CH₂)_0-2-取代；-NH-C_5-7环烷基-(CH₂)_0-2-；条件是当C_5-7环烷基是环己基时，Q与相对于-NH-位置的2位或顺-4位连接；-X₁-(CH₂)_u-X₂-(CH₂)_v-；其中u是1-3的整数；和其中v是1-4的整数；条件是当X₁是直接键，且W是C(R_w)时，则u是1和v是2-4；-X₂-(CH₂)_0-4-；-X₁-(CH₂)_2-3-X₃-(CH₂)_2-3-；-NH(CH₂)_1-4C(＝O)-，条件是R^b、R^c或R^d中至少一个不是氢，且m是0；-NHC(＝O)-(CH₂)_1-4-；-C(＝O)NH(CR^yR^z)_2-5-；和-X₁-CH(R^x)-(CR^yR^z)_1-5-；以便当X₁是直接键，且W是C(R_w)时，则R^x是氢；其中X₁是-NH-、O、S或直接键，以便当W是N，则X₁不是O；X₂是-CH＝CH-：X₃是O、S、NH或C＝O；R^x、R^y和R^z独立是H或C_1-4烷基；且条件是在任何情况下，L₂的长度不超过7个原子；和另外的条件是，当L₂是-X₂-(CH₂)_0-4-或-C(＝O)NH(CR^yR^z)_2-5-时，则R_w是氢；Q是-(O)_mN(R^a)-G；及m是0或1；G是-C(＝NR^b)NR^cR^d；R^a和R^d独立是氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_3-6炔基，其中不是氢的R^a和R^d的取代基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、C_1-4烷氧基、氟、氨基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基和C_1-4烷基羰基；或R^a和R^c与它们连接的原子一起形成任选被氧代取代的5元-8元单环；R^b是氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_3-6炔基、C_2-6烷氧基羰基或氰基；或R^b和R^c与它们连接的原子一起形成任选被氧代取代的5元-8元单环；R^c是氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-10炔基、C_3-7环烷基、金刚烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C_1-10烷基、C_2-10链烯基和C_2-10炔基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟基、C_1-6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和杂环基；和其中R^c的任何含芳基或杂芳基的取代基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氟代C_1-6烷基、氟代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、甲酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基和二(C_1-6烷基)氨基磺酰基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或R^c和R^d与它们连接的原子一起形成5元-8元单环，所述环任选含有1-2个O或S环杂原子，且所述环被氧代任选取代；条件是在任何情况下，仅一个环任选存在于R^a和R^b、R^b和R^c，或R^c和R^d之间。