[发明专利]氢化苯并[c]噻吩衍生物作为免疫调节剂

摘要

本发明涉及一种新颖噻吩衍生物、其制备方法及其作为医药活性化合物的用途。该等化合物尤其充当免疫抑制剂。

主权项

1.一种选自由式(I)的噻吩所组成的群的化合物：式(I)，其中：A表示-CONH-CH₂-、-CO-CH＝CH-、-CO-CH₂CH₂-、-CO-CH₂-O-、-CO-CH₂-NH-、或R¹表示氢、C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基或卤素；R²表示氢、C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素；R³表示氢、羟基-C_1-5-烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷基、-CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³²、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²、-CO-NHR³¹、1-(1-(3-羧基-氮杂环丁基))-2-乙酰基、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙酰基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙酰基、1-(1-(3-羧基-氮杂环丁基))-3-丙酰基、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙酰基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-3-丙酰基、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、羟基、C_1-5-烷氧基、氟-C_1-5-烷氧基、羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³²、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基、-O-CH₂-CONR³¹R³²、1-(1-(3-羧基-氮杂环丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲酰基-丙氧基、3-(C_1-5-烷基胺甲酰基)丙氧基、3-(2-羟基乙基胺甲酰基)丙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、-NR³¹R³²、-NHCO-R³¹、-CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO2R³³、-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R³³、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHS O₂R³³、-CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴或-SO₂NHR³¹；R³¹表示氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-羟基乙基、2-羟基-1-羟基甲基-乙基、2，3-二羟基丙基、2-C_1-5-烷氧乙基、3-羟基丙基、3-C_1-5-烷氧丙基、2-氨基乙基、2-(C_1-5-烷基氨基)乙基、2-(二-(C_1-5-烷基)氨基)乙基、羧基甲基、C_1-5-烷基羧基甲基、2-羧基乙基或2-(C_1-5-烷基羧基)乙基；R³²表示氢、甲基或乙基；R³³表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、正丁氨基或二甲氨基；R³⁴表示羟甲基、羟乙基、氨甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、氨基乙基、2-甲氨基-乙基或2-二甲氨基-乙基；k表示整数1、2或3；m表示整数1或2；n表示0、1或2；R⁴表示氢、C_1-5-烷基或卤素；R⁵表示甲基或乙基；R⁶表示甲基或乙基；或R⁵及R⁶一起形成3员、4员或5员碳环；且R⁷表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、甲硫基、羟基羰基、氨基羰基、单-(C_1-5-烷基)氨基羰基或二-(C_1-5-烷基)氨基羰基、氨基、单-(C_1-5-烷基)氨基或二-(C_1-5-烷基)氨基；及构型异构体，诸如光学纯对映异构体、诸如外消旋体的对映异构体的混合物、非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋体及非对映外消旋体的混合物，以及此等化合物的盐及溶剂络合物，及形态学形式。