[发明专利]2－吡咯烷酮衍生物及其用于治疗炎性疾病状态和疼痛的用途

摘要

本发明涉及通式(I)的2－吡咯烷酮衍生物；由于其与电压门控钠通道的相互作用，这些化合物用于治疗炎性疾病状态和疼痛。

主权项

1.通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：p为0、1、2、3或4；为稠合的杂芳环或稠合的杂环；R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R9-C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-R9-OR6、-R9-CN、-R10-P(O)(OR6)2或-R10-O-R10-OR6；或R1为被-C(O)N(R7)R8取代的芳烷基，其中：R7为氢、烷基、芳基或芳烷基；及R8为氢、烷基、卤代烷基、-R10-CN、-R10-OR6、-R10-N(R5)R6、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；或者R7、R8与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；且其中R7和R8的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR6、杂环基和杂芳基；或R1为被一个或多个选自下列基团的取代基取代的芳烷基：-R9-OR6、-R9-C(O)OR6、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个或多个烷基基团取代)、杂环基和杂芳基；或R1为-R10-N(R11)R12、-R10-N(R13)C(O)R12或-R10-N(R11)C(O)N(R11)R12，其中：每一R11为氢、烷基、芳基或芳烷基；每一R12为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R10-OC(O)R6、-R10-C(O)OR6、-R10-C(O)N(R5)R6、-R10-C(O)R6、-R10-OR6或-R10-CN；R13为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R6；且其中R11和R12的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R9-CN、-R9-OR6、-R9-C(O)R6、杂环基和杂芳基；或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中所述杂环基烷基或所述杂芳基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、-R9-OR6、-R9-C(O)OR6、芳基和芳烷基；每一R2独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R9-CN、-R9-NO2、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-N＝C(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5；-C(S)R5、-C(R5)2C(O)R6、-R9-C(O)OR6、-C(S)OR5、-R9-C(O)N(R5)R6、-C(S)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5、-N(R6)C(S)R5、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(S)OR5、-N(R6)C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(S)N(R5)R6、-N(R6)S(O)nR5、-N(R6)S(O)nN(R5)R6、-R9-S(O)nN(R5)R6、-N(R6)C(＝NR6)N(R5)R6和N(R6)C(＝N-CN)N(R5)R6，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；且其中R2的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R9-CN、-R9-NO2、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5；-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及-N(R6)S(O)nR5，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；或两个相邻的R2基团和与其直接连接的所述稠合杂芳环原子或所述稠合杂环原子一起可以形成选自环烃基、芳基、杂环基和杂芳基的稠环，且其余的R2基团，如果存在，则其如上文所述；R3和R4均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R9-CN、-R9-NO2、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-N＝C(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5；-R9-C(O)X、-C(S)R5、-C(R5)2C(O)R6、-R9-OC(O)R6、-R9-C(O)OR6、-C(S)OR5、-R9-C(O)N(R5)R6、-C(S)N(R5)R6、-Si(R6)3、-N(R6)C(O)R5、-N(R6)C(S)R5、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(S)OR5、-N(R6)C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(S)N(R5)R6、-N(R6)S(O)nR5、-N(R6)S(O)nN(R5)R6、-R9-S(O)nN(R5)R6、-N(R6)C(＝NR6)N(R5)R6和-N(R6)C(N＝C(R5)R6)N(R5)R6，其中X为溴或氯，每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；且其中R3和R4的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氧代、-R9-CN、-R9-NO2、-R9-OR6、-R9-N(R5)R6、-S(O)mR5、-R9-C(O)R5；-R9-C(O)OR6、-R9-C(O)N(R5)R6、-N(R6)C(O)R5及-N(R6)S(O)nR5，其中每一m独立地为0、1或2且每一n独立地为1或2；或R3和R4一起可以形成＝NS(O)2R6、＝N-R15、＝N-O-R6或＝R9a-C(O)R6(其中R9a为直链或支链的亚烯基链，其中所述亚烯基链通过双键与R3和R4所连接的碳相连接，且R15为任选地被烷基、卤代烷基或-R9-OR6取代的杂环基)；每一R5和R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基及任选取代的杂芳基；或当R5和R6均连接至同一氮原子上时，则R5、R6与其所连接的氮原子一起可以形成N-杂环基或N-杂芳基；每一R9为直接的键接或任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链或任选取代的直链或支链的亚炔基链；以及每一R10为任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链或任选取代的直链或支链的亚炔基链。