[发明专利]具有CXCR3拮抗活性的吡啶基和苯基取代的哌嗪－哌啶

摘要

本申请公开了化合物或者所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、消旋体或前药，或者所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，所述化合物具有在式1中显示的通式结构及其药学上可接受的盐、溶剂合物和酯。也公开了用式1化合物治疗趋化因子介导的疾病的方法，例如某些疾病和病症例如炎性疾病(非限定性实例包括牛皮癣)、自身免疫性疾病(非限定性实例包括类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(非限定性实例包括同种异体移植物排斥、异种移植物排斥)、传染性疾病(例如结核样型麻风)、固定药疹、皮肤迟发型超敏反应、眼炎、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和肿瘤的姑息疗法、治愈疗法和预防疗法。

主权项

1.一种具有下式1中显示的通式结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，式1其中：Z为N、C(R²⁹)、NO或NOH；X为N、O、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或杂环烯基；R¹和R²独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、烷基、烷氧基、链烯基、羰基、环烷基、环烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基、甲酰氨基、氰基、羟基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qN(R³¹)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNHSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)₂-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)₂烷基、-S(O)₂N(H)烷基、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂芳基、-C(＝S)N(H)环烷基、-C(＝O)N(H)NH₂、-C(＝O)烷基、-杂芳基、杂环基和杂环烯基；或者当X为N时，N与R¹和R²一起形成杂环基、杂芳基或-N＝C(NH₂)₂；R³、R⁴、R⁶和R²⁹部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF₃、卤代烷基、环烷基、卤素、羟基烷基、-N＝CH-(R³¹)、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂和-N(R³⁰)C(＝O)R³¹；R⁷和R⁸可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)₂烷基和-N(H)C(＝O)N(H)烷基；或者R⁷和R⁸一起为＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或环烷基；R¹⁰部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、-CO₂H、羟基烷基、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qN(R³¹)₂、-OR³⁰、卤素、＝O和-C(＝O)R³¹；R¹¹部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、羟基烷基、甲酰胺、CO₂H、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qN(R³¹)₂、-OR³⁰、卤素、＝O和-C(＝O)R³¹；R¹²部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qN(R³¹)₂和-S(O₂)R³¹；D为具有0-4个独立选自O、S或N的杂原子的5-9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其中环D为未取代的或用1-5个独立选择的R²⁰部分任选取代；R²⁰部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、链烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳链烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qN(R³¹)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNHSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-炔基C(R³¹)₂OR³¹、-C(＝O)R³⁰、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-C(＝NR³⁰)NHR³⁰、-C(＝NOH)N(R³⁰)₂、-C(＝NOR³¹)N(R³⁰)₂、-C(＝O)OR³⁰、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)R³¹、-NHC(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)OR³¹、-N(R³⁰)C(＝NCN)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)S(O)₂N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-OC(＝O)N(R³⁰)₂、-SR³⁰、-SO₂N(R³⁰)₂、-SO₂(R³¹)、-OSO₂(R³¹)和-OSi(R³⁰)₃；或者两个R²⁰部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环稠合于环D，并且稠合环用0-4个R²¹部分任选取代；R²¹部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、链烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳链烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、甲酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qN(R³¹)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-炔基C(R³¹)₂OR³¹、-C(＝O)R³⁰、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-C(＝NR³⁰)NHR³⁰、-C(＝NOH)N(R³⁰)₂、-C(＝NOR³¹)N(R³⁰)₂、-C(＝O)OR³⁰、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)R³¹、-NHC(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)OR³¹、-N(R³⁰)C(＝NCN)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)S(O)₂N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-OC(＝O)N(R³⁰)₂、-SR³⁰、-SO₂N(R³⁰)₂、-SO₂(R³¹)、-OSO₂(R³¹)和-OSi(R³⁰)₃；Y选自-(CR¹³R¹³)_r-、-CHR¹³C(＝O)-、-(CHR¹³)_rO-、-(CHR¹³)_rN(R³⁰)-、-C(＝O)-、-C(＝NR³⁰)-、-C(＝N-OR³⁰)-、-CH(C(＝O)NHR³⁰)-、CH-杂芳基-、-C(R¹³R¹³)_rC(R¹³)＝C(R¹³)-、-(CHR¹³)_rC(＝O)-和-(CHR¹³)_rN(H)C(＝O)-；或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合；R¹³部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO₂H、-C(＝O)R³⁰、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-(CHR³⁰)_qOH、-(CHR³⁰)_qOR³¹、-(CHR³⁰)_qNH₂、-(CHR³⁰)_qNHR³¹、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-NH₂、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-OH、OR³⁰、-SO₂N(R³⁰)₂和-SO₂(R³¹)；R³⁰部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qO烷基、-(CH₂)_qO烷基芳基、-(CH₂)_qO芳基、-(CH₂)_qO芳烷基、-(CH₂)_qO环烷基、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNH烷基、-(CH₂)_qN(烷基)₂、-(CH₂)_qNH烷基芳基、-(CH₂)_qNH芳基、-(CH₂)_qNH芳烷基、-(CH₂)_qNH环烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基、-(CH₂)_qC(＝O)N(烷基)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH环烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基芳基、-(CH₂)_qSO₂芳基、-(CH₂)_qSO₂芳烷基、-(CH₂)_qSO₂环烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳烷基、-(CH₂)_qNSO₂环烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳烷基、-(CH₂)_qSO₂NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；R³¹部分可为相同或不同的，每一个独立地选自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qO烷基、-(CH₂)_qO烷基芳基、-(CH₂)_qO芳基、-(CH₂)_qO芳烷基、-(CH₂)_qO环烷基、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNH烷基、-(CH₂)_qN(烷基)₂、-(CH₂)_qNH烷基芳基、-(CH₂)_qNH芳基、-(CH₂)_qNH芳烷基、-(CH₂)_qNH环烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基、-(CH₂)_qC(＝O)N(烷基)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH环烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基芳基、-(CH₂)_qSO₂芳基、-(CH₂)_qSO₂芳烷基、-(CH₂)_qSO₂环烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳烷基、-(CH₂)_qNSO₂环烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳烷基、-(CH₂)_qSO₂NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；m为0-4；n为0-4；每一个q可为相同或不同的，每一个独立地选自1-5；和r为1-4；条件是在任何环上不存在两个相邻的双键，并且当氮用两个烷基取代时，所述两个烷基可任选地相互连接形成环。