[发明专利]具有CXCR3拮抗活性的杂环取代的哌嗪

摘要

本申请公开了一种具有式1所示通用结构的化合物，或该化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各部分如文中的定义。还公开了一种使用式1化合物治疗趋化因子介导的疾病的方法，如对某些疾病与病症，如炎症(非限定性实例包括牛皮癣)、自身免疫性疾病(非限定性实例包括类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(非限定性实例包括同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病(例如结核样麻风)、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与肿瘤的治标性疗法、治愈性疗法、预防性治疗。

主权项

1.一种具有式1所示通用结构的化合物：式1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：G代表5-元杂芳基或杂环烯基环，其包含至少一个-C＝N-部分作为所述杂芳基或杂环烯基环的一部分，所述杂芳基或杂环烯基环的环上任选还包含一个或多个选自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O₂)的部分，该部分可相同或不同，且各自独立地选择，此外其中所述杂芳基或杂环烯基环可(i)未取代或(ii)任选独立地在一个或多个环碳原子上被一个或多个R⁹取代基取代，或在一个或多个环氮原子上被一个或多个R⁸取代基取代，其中所述R⁸和R⁹取代基可相同或不同；R³和R⁶部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF₃、卤代烷基、环烷基、卤素、羟基烷基、-N＝CH-(R³¹)、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂和-N(R³⁰)C(＝O)R³¹；R⁸部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)-芳基-卤素、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、(CH₂)_qC(＝O)OR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹或-(CH₂)_qSO₂NHR³¹；R⁹部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、羟基、-C(＝O)OR³⁰、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-C(＝S)N(R³⁰)₂、-C(＝O)烷基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)S(O₂)R³¹、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-SO₂(R³¹)、-SO₂N(R³⁰)₂、＝O和＝S；R¹⁰部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷基芳基、芳烷基、-CO₂H、羟基烷基、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-OR³⁰、卤素、＝O和-C(＝O)R³¹；R¹¹部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、芳烷基、氨基甲酰基、CO₂H、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-OR³⁰、卤素、＝O和-C(＝O)R³¹；R¹²部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹和-S(O₂)R³¹；环D为含有0-4个独立选自O、S或N的杂原子的5-9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其中环D未取代或任选被1-5个独立选择的R²⁰部分取代，R²⁰部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基杂芳基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-炔基C(R³¹)₂OR³¹、-C(＝O)R³⁰、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-C(＝NR³⁰)NHR³⁰、-C(＝NOH)N(R³⁰)₂、-C(＝NOR³¹)N(R³⁰)₂、-C(＝O)OR³⁰、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)R³¹、-NHC(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)OR³¹、-N(R³⁰)C(＝NCN)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)S(O)₂N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-OC(＝O)N(R³⁰)₂、-SR³⁰、-SO₂N(R³⁰)₂、-SO₂(R³¹)、-OSO₂(R³¹)和-OSi(R³⁰)₃；或者两个R²⁰部分共同连接形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与环D稠合且所述稠合环任选被0-4个R²¹部分取代；R²¹部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基杂芳基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氨基甲酰基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-炔基C(R³¹)₂OR³¹、-C(＝O)R³⁰、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-C(＝NR³⁰)NHR³⁰、-C(＝NOH)N(R³⁰)₂、-C(＝NOR³¹)N(R³⁰)₂、-C(＝O)OR³⁰、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)R³¹、-NHC(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)OR³¹、-N(R³⁰)C(＝NCN)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)S(O)₂N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-OC(＝O)N(R³⁰)₂、-SR³⁰、-SO₂N(R³⁰)₂、-SO₂(R³¹)、-OSO₂(R³¹)和-OSi(R³⁰)₃；Y选自共价键、-(CR¹³R¹³)_r-、-CHR¹³C(＝O)-、-(CHR¹³)_rO-、-(CHR¹³)_rN(R³⁰)-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CHR¹³)-、-C(＝O)-(CHR¹³)_r-、-C(＝NR³⁰)-、-C(＝N-OR³⁰)-、-CH(C(＝O)NHR³⁰)-、CH-杂芳基-、-C(R¹³R¹³)_rC(R¹³)＝C(R¹³)-、-(CHR¹³)_rC(＝O)-和-(CHR¹³)_rN(H)C(＝O)-；或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中所述环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合；R¹³部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO₂H、-C(＝O)OR³¹、-C(＝O)R³⁰、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-(CHR³⁰)_qOH、-(CHR³⁰)_qOR³¹、-(CHR³⁰)_qNH₂、-(CHR³⁰)_qNHR³¹、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-NH₂、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-OH、OR³⁰、-SO₂N(R³⁰)₂和-SO₂(R³¹)；R³⁰部分可相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-环烷基烷基、CN、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qO烷基、-(CH₂)_qO烷基芳基、-(CH₂)_qO芳基、-(CH₂)_qO芳烷基、-(CH₂)_qO环烷基、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNH烷基、-(CH₂)_qN(烷基)₂、-(CH₂)_qNH烷基芳基、-(CH₂)_qNH芳基、-(CH₂)_qNH芳烷基、-(CH₂)_qNH环烷基、-(CH₂)_qC(＝O)O-烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基、-(CH₂)_qC(＝O)N(烷基)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH环烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基芳基、-(CH₂)_qSO₂芳基、-(CH₂)_qSO₂芳烷基、-(CH₂)_qSO₂环烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳烷基、-(CH₂)_qNSO₂环烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳烷基、-(CH₂)_qSO₂NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；R³¹部分可相同或不同，各自独立地选自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qO烷基、-(CH₂)_qO烷基芳基、-(CH₂)_qO芳基、-(CH₂)_qO芳烷基、-(CH₂)_qO环烷基、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNH烷基、-(CH₂)_qN(烷基)₂、-(CH₂)_qNH烷基芳基、-(CH₂)_qNH芳基、-(CH₂)_qNH芳烷基、-(CH₂)_qNH环烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基、-(CH₂)_qC(＝O)N(烷基)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH环烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基芳基、-(CH₂)_qSO₂芳基、-(CH₂)_qSO₂芳烷基、-(CH₂)_qSO₂环烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳烷基、-(CH₂)_qNSO₂环烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳烷基、-(CH₂)_qSO₂NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；m为0-4；n为0-4；各个q可相同或不同，各自独立地选自1-5；和r为1-4；前提条件是任何环中没有两个相邻的双键，且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选相互结合形成环。