[发明专利]模拟肽蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及用作蛋白酶抑制剂，更特别是用作丝氨酸蛋白酶抑制剂，更特别是用作丙型肝炎NS3蛋白酶抑制剂的模拟肽化合物(1)；其中间体；其制备方法，包括制备中间体的新的立体选择性方法。本发明也涉及药物组合物和使用该化合物抑制HCV蛋白酶的方法或对患有HCV感染或与所述感染相关的生理学病症的患者进行治疗的方法。本发明还提供了药物组合物，除了包含一种或多种HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂外，还包含一种或多种显示出抗HCV活性的干扰素和/或一种或多种具有抗HCV活性的化合物和可药用载体，还提供了采用所述组合物治疗或预防HCV感染的方法。本发明也涉及用于对患者治疗或预防HCV感染的药盒或药包。

主权项

1.式1的化合物 或其药用盐或前药，或此化合物、其盐或其前药的溶剂化物， 其中： R⁰是一个键或二氟亚甲基； R¹是氢或任选地被取代的C₁-C₄脂族基； R²是任选地被取代的C₁-C₄脂族基、C₃-C₇单环环烷基、或3-7元 的单环杂环烷基，所述的单环杂环烷基含有一个或多个碳原子和一个 或多个选自N、O和S的杂原子，其中所述单环环烷基和单环杂环烷基 任选地被一个或多个环取代基所取代； R⁹是任选地被取代的C₁-C₄脂族基、苯基、或5-6元单环杂芳基， 其中所述苯基和单环杂芳基任选地被一个或多个环取代基所取代； R³和R⁵各自独立地是被任选地被取代的C₁-C₄脂族基所取代的亚甲 基； R⁷是被任选地被取代的C₁-C₄脂族基所取代的亚甲基，被由一个或 多个环取代基任选地取代的C₅-C₆环烷基所取代的亚甲基、被由具有 一个或多个环取代基任选地取代的5-6元单环杂环烷基所取代的亚甲 基、被由一个或多个环取代基任选地取代的苯基所取代的亚甲基、或 被由一个或多个环取代基任选地取代的5-6元单环杂芳基所取代的亚 甲基； R⁴、R⁶和R⁸彼此独立地是氢； 是任选地被一个或多个环取代基所取代的下式基团：其中虚线代表一个任选的双键； L是-C(O)-、-OC(O)-、或-S(O)₂-； n是0或1，和 其中： (a)任选地被取代的C₁-C₄脂族基包括烷基、链烯基或炔基，其 任选地被一个或多个脂族基取代基取代； (b)脂族基取代基是指芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、环基氧基、 芳氧基、杂芳氧基、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、 芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、酰氧基、环基羰 氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤素、硝基、氰基、羧基(酸)、 -C(O)-NHOH、-C(O)-CH₂OH、-C(O)-CH₂SH、-C(O)-NH-CN、磺基、膦酰 基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲 氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2- 二酮、3，5-二氧代-1，2，4-二唑烷基或羟基杂芳基例如3-羟基异唑 基、3-羟基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基、 杂芳氧羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、 烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷 硫基、环基硫基、芳硫基、杂芳硫基、环基、芳基重氮基、杂芳基重 氮基、巯基、亚甲基(H₂C＝)、氧代(O＝)、硫代(S＝)、Y¹Y²N-、Y¹Y²NC(O)-、 Y¹Y²NC(O)O-、Y¹Y²NC(O)NY³-、Y¹Y²NSO₂-或Y³SO₂NY¹-，其中R²如这里 所定义，Y¹和Y²独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，且Y³是烷基、环 烷基芳基或杂芳基，或当取代基是Y¹Y²N-时，则Y¹和Y²当中有一个可 以是如这里所定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、 环基氧基羰基、芳氧羰基或杂芳氧羰基、而Y¹和Y²当中另一个如上定 义，或当取代基是Y¹Y²NC(O)-、Y¹Y²NC(O)O-、Y¹Y²NC(O)NY³-或Y¹Y²NSO₂-时，Y¹和Y²也可与和其相连的N原子一起形成4至7元氮杂环基或氮 杂环烯基；和 (c)环基团取代基是指芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、环基氧基、 芳氧基、杂芳氧基、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、 芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、酰氧基、环基羰 氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤素、硝基、氰基、羧基(酸)、酸生 物等排体(acidbiostere)、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基、 杂芳氧羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、 烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷 硫基、环基硫基、芳硫基、杂芳硫基、环基、芳基重氮基、杂芳基重 氮基、巯基、Y¹Y²N-、Y¹Y²NC(O)-、Y¹Y²NC(O)O-、Y¹Y²NC(O)NY³-或 Y¹Y²NSO₂-，其中Y¹、Y²和Y³独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，或当 取代基是Y¹Y²N-时，则Y¹和Y²当中有一个可以是如这里所定义的酰 基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧 羰基或杂芳氧羰基，而Y¹和Y²当中另一个如上定义，或当取代基是 Y¹Y²NC(O)-、Y¹Y²NC(O)O-、Y¹Y²NC(O)NY³-或Y¹Y²NSO₂-时，Y¹和Y²也可 以与它们连接的N原子一起形成4至7元氮杂环基或氮杂环烯基；当 环系是饱和的或部分饱和的时，“环基团取代基”进一步包括亚甲基 (H₂C＝)、氧代(O＝)和硫代(S＝)。