[发明专利]凝血酶受体拮抗剂

摘要

本发明公开式(I)的杂环取代的三环化合物或所述化合物、异构体或外消旋混合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，其中表示任选的双键，根据化合价要求，虚线任选地表示键或不表示键，导致双键或单键，其中A、B、G、M、X、J、n、Het、R³、R¹⁰、R¹¹、R³²和R³³如本文所定义，其余的取代基如说明书所定义，本发明还公开了含有该化合物的药物组合物以及通过施用所述化合物治疗血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律不齐、心力衰竭和癌症相关的疾病的方法。还对与其它心血管药剂的联合治疗要求保护。

主权项

1.结构式I表示的化合物：式I或所述化合物的药学上可接受的盐，其中根据化合价要求，表示双键或单键；前提条件是当与R³连接的碳为双键的一部分时，R³不存在；B为-(CH₂)_n3-、-(CH₂)-O-、-(CH₂)S-、-(CH₂)-NR⁶-、-C(O)NR⁶-、-NR⁶C(O)-、-(CH₂)_n4CR¹²＝CR^12a(CH₂)_n5-或-(CH₂)_n4C≡C(CH₂)_n5-，其中n₃为0-5，n₄和n₅独立为0-2，R¹²和R^12a独立选自氢、烷基和卤素；E为或S(O)_m-，其中，m为0、1或2；A、G、M和J独立选自-N(R⁵⁴)-，-(CR¹R²)-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-和X为-CH-或-N-，前提条件为A、G、M和X的选择不产生相邻的氧或硫原子；每个n为0、1或2，前提条件为n变量不能全部为0；Het为包含1-13个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-14个原子的单、双或三环杂芳族基团，前提条件为杂芳族基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可形成N-氧化物或与烷基形成四元基团，其中Het通过碳原子环成员与B连接，其中Het基团被1-4个W基团所取代，其中每个W独立选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；杂环烷基；烷基或烯基取代的杂环烷基；烯基；R²¹-芳烷基；R²¹-芳基-烯基；杂芳基；杂芳烷基；杂芳烯基；羟烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫烷基；烷氧基；烯氧基；  卤素；-NR⁴R⁵；-CN；-OH；-C(O)OR¹⁷；-COR¹⁶；-OS(O₂)CF₃；-CH₂OCH₂CF₃；烷硫基；-C(O)NR⁴R⁵；-OCHR⁶-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR¹⁶；-NHSO₂R¹⁶；联苯；-OC(R⁶)₂COOR⁷；-OC(R⁶)₂C(O)NR⁴R⁵；烷基、氨基或-NHC(O)OR¹⁷取代的烷氧基；芳基；被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基独立选自烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、NR²⁵R²⁶烷基-、羟烷基-、-C(O)OR¹⁷、-COR¹⁷、-NHCOR¹⁶、-NHS(O)₂R¹⁶、-NHS(O)₂CH₂CF₃、-C(O)NR²⁵R²⁶、-NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³和-SR¹³；或任选地被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹、-CONR¹R²杂芳基、羟烷基、烷基或-S(O)₂-烷基取代的烷基；-C(O)NR⁴R⁵或杂芳基；其中Het环上的相邻碳可任选地和亚甲二氧基形成环；R¹和R²独立选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳烯基、杂芳烷基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫烷基；或R¹和R²同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和前提条件为S和O环原子彼此互不相邻，其中所述杂环未经取代或被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基的基团取代；R³为芳烷氧基、芳氧基、杂芳基、杂芳基烷氧基、-CN、-NO₂、-O-芳基、-O-杂芳基、N₃、-C(O)NR¹⁸R¹⁹、-C(＝NR¹)NR¹R²、-N(R¹)C＝(NR¹)NR¹R²；-N＝C(R¹)NR¹R²、-NR¹⁸C(O)R¹⁹、-NR¹⁸C(O)NR¹⁸R¹⁹、-NR¹⁸C(O)OR¹⁹、-NR¹⁸S(O)₂R¹⁹、-NR¹⁸S(O)₂NR¹⁸R¹⁹、-NHNR¹⁸R¹⁹、-NR¹⁸NR¹⁸R¹⁹或-烷基-NR¹⁸R¹⁹；R⁶为氢、烷基或苯基；R⁷为氢或烷基；每个R¹³独立选自氢、烷基、环烷基、卤烷基、卤素、-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵和-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹，其中n₆为0-4；每个R¹⁴独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤烷基、-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵和-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹，其中n₆为0-4；其中R⁴和R⁵独立选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基，或R⁴和R⁵同与它们连接的氮一起形成环，其中所述由R⁴和R⁵形成的环任选地被＝O、OH、OR¹或-C(O)OH取代；或R¹³和R¹⁴共同形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述杂螺环含有2-5个碳环原子和1或2个选自O、S和N的杂环原子；R¹⁶独立选自氢、烷基、苯基和苄基；R^16a独立选自氢、烷基、苯基和苄基；R^16b为氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R²²-O-C(O)-烷基-、环烷基、R²¹-芳基、R²¹-芳烷基、卤烷基、烯基、卤基取代的烯基、炔基、卤基取代的炔基、R²¹-杂芳基、(R²¹-杂芳基)-烷基-、(R²¹-杂环烷基)-烷基-、R²⁸R²⁹N-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)O-烷基-、R²⁸OC(O)N(R²⁹)-烷基-、R²⁸S(O)₂N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)-N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-S(O)₂N(R²⁹)-烷基-、R²⁸-C(O)N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-S(O)₂-烷基-、HOS(O)₂-烷基-、(OH)₂P(O)₂-烷基-、R²⁸-S-烷基-、R²⁸-S(O)₂-烷基-或羟烷基；R¹⁷独立选自氢、烷基、苯基和苄基；R¹⁸和R¹⁹为氢、烷基、芳基、R²¹-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、(杂环基)烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)₂-烷基、-C(NH)NR¹R²或被一或两个基团取代的烷基，所述基团选自环烷基、卤素、羟基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹和-C(O)NR¹R²；或R¹⁸和R¹⁹同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和前提条件为S和O原子互不相邻，所述环未经取代或被一个或多个基团取代，所述基团选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O₂)NR¹R²、-C(O)OR¹、-CONR¹R²以及被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OR¹或-CONR¹R²取代的烷基；R²¹为1-3个基团，且每个R²¹独立选自氢、-CN、-CF₃、-OCF₃、卤素、-NO₂、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基、二-(烷基)氨基-、-NR²⁵R²⁶烷基-、羟烷基-、-C(O)OR¹⁷、-COR¹⁷、-NHCOR¹⁶、-NHS(O)₂R¹⁶、-C(NH)-NH₂、-NHS(O)₂CH₂CF₃、-C(O)NR²⁵R²⁶、-NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³、-SR¹³；-SO₂NR⁴R⁵和-CONR⁴R⁵；或两个相邻的R²¹基团可形成亚甲二氧基；R²²为氢、烷基、苯基、苄基、-COR¹⁶、-CONR¹⁸R¹⁹、-COR²³、-S(O)R³¹、-S(O)₂R³¹、-S(O₂)NR²⁴R²⁵或-C(O)OR²⁷；R²³为其中R³⁵和R³⁶独立选自氢、烷基和R³⁷-取代的烷基，其中R³⁷选自HO-、HS-、CH₂S-、-NH₂、苯基、对羟苯基和吲哚基；或R²³为烷基；卤代烷基；烯基；卤代烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹和-CONR¹R²；芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O₂)R²、-NR¹S(O₂)NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹、-CONR¹R²和-SO₃H取代的烷基；R²⁴、R²⁵和R²⁶独立选自氢、烷基、卤烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基烷基、羟基和烷氧基；R²⁷为1-3个基团，且每个R²⁷独立选自氢、烷基和环烷基，其中R²⁷任选地被-OH、-C(O)OH、卤素和烷氧基取代；R²⁸和R²⁹独立选自氢、烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基和卤代烷基；或R²⁸和R²⁹共同形成具有3-6个环原子的螺环或杂螺环；R³²和R³³独立选自氢、R³⁴-烷基、R^34-烯基、R³⁴-炔基、R⁴⁰-杂环烷基、R³⁸-芳基、R³⁸-芳烷基、R⁴²-环烷基、R⁴²-环烯基、-OH、-OC(O)R⁴³、-C(O)OR⁴³、-C(O)R⁴³、-C(O)NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³C(O)R⁴⁴、-NR⁴³C(O)NR⁴⁴R⁴⁵、-NHS(O)₂R⁴³、-OC(O)NR⁴³R⁴⁴、R³⁷-烷氧基、R³⁷-烯氧基、R³⁷-炔氧基、R⁴⁰-杂环烷氧基、R⁴²-环烷氧基、R⁴²-环烯氧基、R⁴²-环烷基-NH-、-NHSO₂NHR¹⁶和-CH(＝NOR¹⁷)；或R³²和R³³可结合形成以下环结构Q其中，R⁹为氢、OH、烷氧基、卤素或卤代烷基；Q为稠合的R-取代芳基、R-取代杂芳基、含有1-3个选自O、S、S(O)、S(O)₂和NR²²的杂原子的4-8个原子的R-取代杂环，前提条件为S和O彼此互不相邻；或Q为或其中R¹⁰和R¹¹独立选自R¹和-OR¹，条件是当环Q为芳香环且带有R¹⁰和R¹¹的碳原子通过双键相连时，R¹⁰和R¹¹不存在；R为1-5个基团，每个R独立选自氢、烷基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR¹⁶、-C(O)OR¹⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-SOR¹⁶、-S(O₂)R¹⁶、-NR¹⁶COR^16a、-NR¹⁶C(O)OR^16a、-NR¹⁶CONR⁴R⁵、-NR¹⁶S(O₂)NR⁴R⁵、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳烯基、杂芳基烷基、杂芳烯基、羟烷基、氨基烷基、芳基和硫烷基；R³⁴为1-3个基团，每个R³⁴独立选自氢、卤素、-OH、烷氧基、R⁴⁷-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、杂环烷基、R³⁹-环烷基、R³⁹-环烯基、-OC(O)R⁴³、-C(O)OR⁴³、-C(O)R⁴³、-C(O)NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³C(O)R⁴⁴、-NR⁴³C(O)NR⁴⁴R⁴⁵、-NHSO₂R⁴³、-OC(O)NR⁴³R⁴⁴、R³⁴-烯氧基、R³⁴-炔氧基、R⁴⁰-杂环烷氧基、R⁴²-环烷氧基、R⁴²-环烯氧基、R⁴²-环烷基-NH-、-NHSO₂NHR¹⁶和-CH(＝NOR¹⁷)；R³⁸为1-3个基团，每个R³⁸独立选自氢、杂环烷基、卤素、-C(O)OR⁴⁸、-CN、-C(O)NR⁴⁹R⁵⁰、-NR⁵¹C(O)R⁵²、-OR⁴⁸、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤烷基环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基和R⁵²-杂芳基；或相邻环碳上的两个R³⁸基团形成稠合的亚甲二氧基；R³⁹为1-3个基团，每个R³⁹独立选自氢、卤素和烷氧基；R⁴⁰为1-3个基团，每个R⁴⁰独立选自氢、R⁴¹-烷基、R⁴¹-烯基和R⁴¹-炔基；R⁴¹为氢、-OH或烷氧基；R⁴²为1-3个基团，每个R⁴²独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基和卤素；R⁴³、R⁴⁴和R⁴⁵独立选自氢、烷基、烷氧基烷基、R³⁸-芳烷基、R⁴⁶-环烷基、R⁵³-环烷基烷基、R³⁸-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基；R⁴⁶为氢、烷基、羟烷基或烷氧基；R⁴⁷为1-3个基团，每个R⁴⁷独立选自氢、烷基、-OH、卤素、-CN、烷氧基、三卤代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF₃、羟烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH₂、-NHC(O)烷基和-N(烷基)C(O)烷基；R⁴⁸为氢、烷基、卤代烷基、二卤代烷基或三氟烷基；R⁴⁹和R⁵⁰独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或R⁴⁹和R⁵⁰共同为-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-或-(CH₂)₂-NR³⁹-(CH₂)₂-，并同与它们连接的氮一起形成环；R⁵¹和R⁵²独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或基团-NR³⁹C(O)R⁴⁰中的R⁵¹和R⁵²同与它们连接的氮原子一起形成具有5-8个环成员的环状内酰胺；R⁵³为氢、烷氧基、-SOR¹⁶、-SO₂R¹⁷、-C(O)OR¹⁷、-C(O)NR¹⁸R¹⁹、烷基、卤素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳烯基、杂芳基烷基、杂芳烯基、羟烷基、氨基烷基、芳基、硫烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；以及R⁵⁴选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹及-CONR¹R²；烯基；烷氧基；芳烷基；芳烯基；杂芳基烷基；杂芳烯基；羟基；烷氧基；羟烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基；杂芳基；硫烷基和被1-3个选自脲、磺酰胺、羧酰胺、羧酸、羧酸酯和磺酰脲的取代基取代的烷基；及其药学上可接受的盐。