[发明专利]取代的8－氮杂双环[3.2.1]辛－3－醇的制备方法

摘要

本发明涉及具有式(I)结构的取代的8－氮杂双环[3.2.1]辛－3－醇或其药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法，其中R为苄基、R⁵－苄基、烯丙基、－C(O)R⁶、－C(O)OR⁸或－CH(R⁷)₂；R¹为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本发明说明书中定义；该方法包括：a)使式(II)的胺R－NH₂ II与2，5－二甲氧基四氢呋喃或HC(O)(CH₂)₂C(O)H和C(O)(CH₂C(O)OR⁴)₂反应，其中R⁴为H或烷基，得到式III的化合物；b)使式(III)的化合物与I－R¹、烷基锂和任选的锂盐反应，得到式I化合物；c)任选将R为苄基、R⁵－苄基、烯丙基、－C(O)R⁶或－C(O)OR⁸的式I化合物转化为R为－CH(R⁷)₂的式I化合物。也要求保护该方法中的中间体。

主权项

1.一种制备具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法：R为苄基、R⁵-苄基、烯丙基、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁸或-CH(R⁷)₂；每个R⁷都独立选自R²-苯基或R²-杂芳基；R¹为R³-芳基、R³-杂芳基、R³-芳基烷基或R³-杂芳基烷基；R²为1-3个独立选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基和烷氧基；R³为1-3个独立选自氢、卤素和烷基的取代基；R⁵为1-2个独立选自卤素、烷氧基和-NO₂的取代基；R⁶为H、烷基、卤代烷基或苄基；R⁸为烷基、苄基或烯丙基；该方法包括：a)任选在碱存在下，使下式II的胺：                     R-NH₂                II 其中R如上定义，与2，5-二甲氧基四氢呋喃或HC(O)(CH₂)₂C(O)H和C(O)(CH₂C(O)OR⁴)₂在缓冲液中反应，其中R⁴为H或烷基，得到下式III的化合物：b)任选在锂盐存在下，使式III的化合物与I-R¹和烷基锂反应，其中R¹如上定义，得到式I化合物；c)任选将R为苄基、R⁵-苄基、烯丙基、-C(O)R⁶或-C(O)OR⁸的式I化合物通过下述步骤i)和ii)转化为R为-CH(R⁷)₂的式I化合物：i)脱去苄基、R⁵-苄基、烯丙基、-C(O)R⁶或-C(O)OR⁸，得到下式I(c)(i)的化合物：ii)使上式I(c)(i)的化合物或其盐与下式IV的化合物反应：                CH(R⁷)₂-X           IV其中X为卤素、-OSO₂CH₃或-O-(对甲苯磺酰基)；d)任选重结晶步骤b)或步骤c)的产物，得到纯化产物。