[发明专利]制备异噻唑衍生物的方法

摘要

本发明提供了制备式I的化合物及其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物和水合物的方法和中间体，式I中的R¹、R²和R³的定义见说明书。

主权项

1.制备式I的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、水合物和溶剂化物的方法，其中，R¹为H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、-C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_t(4-10元杂环)、-C(O)(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-C(O)(CH₂)_t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R¹基可选地稠合到C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；除H以外的上述R¹基可选地被1-3个R⁴基取代；R²选自在R¹的定义中所列的取代基、-SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-SO₂(CH₂)_t(4-10元杂环)和OR⁵，t为0-5的整数，并且上述R²基可选地被1-3个R⁴基取代；或者，R¹和R²可以与它们所连接的氮共同形成4-10元饱和单环或多环或5-10元杂芳环，其中所述饱和环与杂芳环除与R¹和R²相连的氮以外还可选地包含1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的杂原子部分，所述-N(R⁶)-可选地为＝N-或-N＝，其与R¹和R²共同作为所述杂芳基，所述饱和环可选地通过引入1或2个碳-碳双键而被部分地不饱和化，所述饱和环与杂芳环以及所述-N(R⁶)-的R⁶基可选地被1-3个R⁴基取代；R³为H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-(CH₂)_t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R³基可选地稠合到C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；上述R³基的-(CH₂)_t-可选地包含碳-碳双键或三键，其中t为2-5的整数，上述R³基可选地被1-5个R⁴基取代；每个R⁴独立地选自卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶SO₂R⁵、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、其中j为0-2的整数的-S(O)_jR⁷、-NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-S(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-O(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_t(4-10元杂环)和-(CR⁶R⁷)_mOR⁶，其中m为1-5的整数，t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R⁴基可选地稠合到C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；上述R⁴基的烷基、芳基和杂环部分可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁶SO₂R⁵、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、其中m为1-5的整数的-(CR⁶R⁷)_mOR⁶、OR⁵和在R⁵的定义中所列的取代基；每个R⁵独立地选自H、C₁-C₁₀烷基、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)和-(CH₂)_t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R⁵基可选地稠合到C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和环基或4-10元杂环基上；除H以外的上述R⁵基可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁶C(O)R⁷、-C(O)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；每个R⁶和R⁷独立地为H或C₁-C₆烷基；所述方法包括使式II的化合物与氨源在溶剂中反应，以得到式I的化合物，其中，R⁸为H、C₁-C₁₀烷基、-C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-C(O)(C₆-C₁₀芳基)、-C(O)(4-10元杂环)、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_t(4-10元杂环)、-C(O)O(C₁-C₁₀烷基)、-C(O)O(C₆-C₁₀芳基)、-C(O)O(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述芳基和杂环R⁸基可选地稠合到C₆-C₁₀芳基上；上述芳基和杂环R⁸基可选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基和硝基；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如以上对式I的化合物所定义。