[发明专利]用作PDE4抑制剂的取代的2－喹啉基－唑

摘要

本发明要求保护式I化合物：其中式II为5－元杂芳基；X为S或O；R¹为H、烷基、环烷基、环烷基烷基－、－CH₂F、－CHF₂、－CF₃、－C(O)烷基或－C(O)NR¹⁸R¹⁹；R³和R⁴为H、烷基、羟烷基或－C(O)O烷基；R⁵和R⁶为H、烷基、羟烷基、烷氧烷基、巯基烷基、－CH₂F、－CHF₂、－CF₃、－C(O)OH或－C(O)O烷基；R⁷为H、烷基、链烯基、羟烷基、环烷基、烷氧烷基、氨基烷基、(R¹⁷－苯基)烷基或－CH₂－C(O)－O－烷基，而R⁸包括烷基、杂芳基、苯基或环烷基，或杂环烷基，全部任选被取代，或环烷基－或杂环烷基－取代的酰胺，或R⁷和R⁸与它们连接的氮一起形成任选取代的环，而其余的变量如说明书所定义。本发明也要求保护药用组合物，该化合物作为PDE4抑制剂的用途，以及和其它活性剂的组合。

主权项

1.一种具有下列结构式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R为H或烷基；X为O或S；R1为H、烷基、环烷基、环烷基(C1-C4)烷基-、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(O)烷基或-C(O)NR18R19；R3和R4独立选自：H、烷基、羟烷基和-C(O)O烷基；R5和R6独立选自：H、烷基、羟烷基、烷氧烷基、巯基烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(O)OH、-C(O)O烷基和-C(O)NR43R44；t为1或2；R7为H、烷基、链烯基、羟烷基、环烷基、烷氧烷基、氨基烷基、(R17-苯基)烷基或-CH2-C(O)-O-烷基；R8为H、烷基、链烯基、烷氧基、烷氧烷基、羟烷基、二羟烷基、烷基-NR18R19、氰基烷基、卤代烷基、R23-杂芳基、R23-杂芳烷基、R36-杂环烷基、(R36-杂环烷基)烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、R17-萘基、(R17-萘基)烷基、R17-苄氧基、-烷基-C(O)-NR18R19、-烷基-C(O)-N(R30)-(R23-杂芳基)、-烷基-C(O)-(R17-苯基)、-烷基-C(O)-(R36-杂环烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)O烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-NR18R19、-烷基-N(R30)-C(O)烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-(氟烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R39-环烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-C(O)-亚烷基-(R23-杂芳基)、-烷基-NH-SO2-NR18R19、-烷基-N(R30)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-(R23-杂芳基)、-烷基-O-(R17-苯基)、-烷基-O-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-SO2-烷基、烷硫基烷基-、烷基-SO2-烷基-、(R35-苯基烷基)-S-烷基-、(羟烷基)-S-烷基-、(烷氧烷基)-S-烷基-、-烷基-CO2-烷基、R45-羟烷基、由R17-苄氧基取代的二羟烷基、由R17-苯基取代的二羟烷基、由R17-苯基取代的烷氧烷基、由-CO2烷基取代的(R17-苯基)烷基、由-C(O)N(R30)2取代的(R17-苯基)烷基、由(R23-杂芳基)和-C(O)NR37R38取代的烷基、由CO2烷基取代的卤代烷基、R12-环烷基、(R12-环烷基)烷基、或R7和R8与它们所连接的氮一起形成选自下列的环系统：其中包括稠合于哌啶基或吡咯烷基环的R35-取代的5或6-元杂芳基；p为0或1；q为0或1；虚线代表任选的双键；R9为H、卤代、烷基、环烷基、-CH2F、-CHF2或CF3；R10、R11和R13独立选自H和卤代；R12为1-3个独立选自下列的取代基：H、烷基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-环烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19、-(CH2)n-C(O)-NR18R19、R17-苯基、R35-杂芳烷基、R35-杂芳氧基、-C(O)-杂环烷基、-O-C(O)-杂环烷基、-O-C(O)-NR18R19、-NH-SO2-烷基、-NH-C(＝NH)NH2和或两个在相同碳上的R12取代基形成＝O、＝NOR30或＝CH2；R14为1或2个独立选自下列的取代基：H、OH、卤代、烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、-CF3、CN、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、-NR18R19、烷基-NR18R19、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)O烷基、-(CH2)n-C(O)烷基、-(CH2)n-C(O)(R35-苯基)、-(CH2)n-C(O)(R23-杂芳基)、-(CH2)n-C(O)NR18R19、-(CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(氟烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(环烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-苯基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)C(O)NR18R19、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)环烷基、-(CH2)n-N(R30)(R17-苯基)、-(CH2)n-N(R30)(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R18)SO2烷基、-(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-苯基)、-(CH2)n-N(R30)SO2-CF3、-CH2S(O)0-2(R35-苯基)、-(CH2)n-OC(O)N(R30)烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、(R23-杂芳基)氧基、(R23-杂芳基)氨基、-CH(OH)-(R17-苯基)、-CH(OH)-(R23-杂芳基)、-C(＝NOR30)-(R17-苯基)、-C(＝NOR30)-(R23-杂芳基)、吗啉基、硫吗啉基、w为0或1；或两个R14取代基与它们二者所连接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-；各个n独立为0、1、2或3；R15为H、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O(R30-环烷基)、-烷基-C(O)O-烷基、-C(O)O-亚烷基-(R35-苯基)、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、-CH-(R17-苯基)2、R23-杂芳基、-(CH2)n-C(O)NR18R19、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-CF3、-SO2-(R35-苯基)、-SO2-NR18R19、-C(O)-烷基、-C(O)-(氟烷基)、-C(O)-C(CH3)(CF3)2、-C(O)-(R17-苯基)、-C(O)-(R23-杂芳基)、-C(O)-羟烷基、-C(O)-烷氧烷基、-C(O)-(R39-环烷基)、-C(O)-亚烷基-(R17-苯基)、-C(O)-亚烷基-(R23-杂芳基)、-C(O)-亚烷基-S-C(O)烷基、-C(＝S)-(R17-苯基)、由R17-苯基取代的羟烷基、由R23-杂芳基取代的羟烷基、由R17-苯基取代的烷氧烷基、由R23-杂芳基取代的烷氧烷基、其中Z为0、1或2；R16为1至4个独立选自下列的取代基：H、烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、(R23-杂芳基)烷基、羟烷基、烷氧烷基和-C(O)O烷基，或两个R16基团与它们二者所连接的碳形成-C(O)-；R17为1至3个独立选自下列的取代基：H、卤代、烷基、环烷基、-OH、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)O-(R35-苯基)、-C(O)-烷基、-C(O)-(R35-苯基)、-SO烷基、-SO2烷基、-SO2-CF3、烷硫基、-NR43R44、-烷基-NR43R44、R35-苯基、R35-苯氧基、R35-杂芳基、R35-杂芳氧基、R36-杂环烷基、-C(O)-(R36-杂环烷基)、羟烷基-NH-、-C(O)N(R30)2、-N(R43)-(R35-环烷基)和-C(＝NOR30)，或两个相邻碳原子上的R17取代基一起形成-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-或-O-CH2-O-CH2-；R18和R19独立选自H、烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤代烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、萘基和环烷基；R20为H、烷基或环烷基；R22为1至4个独立选自下列的取代基：H、烷基、羟基、烷氧基、卤代、-CF3、-NH2和R35-苯基；R23为1至4个独立选自下列的取代基：H、烷基、羟基、烷氧基、卤代、-CF3、-NR18R19、-CN、-C(O)O烷基、-SO2-烷基、-NHSO2-烷基、R35-苯基、R35-杂芳基、吗啉基和-(CH2)n-C(O)-N(R30)2；R24为H、OH或烷氧基，或当任选的双键存在时，R24和相邻的碳原子形成双键；R25为H或R35-苯基；R27为1至3个独立选自下列的取代基：H、卤代、OH、烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、卤代烷基、-CN、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)N(R30)(R18)、-C(O)-(R36-杂环烷基)、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、(R23-杂芳基)氧基、(R23-杂芳基)氨基NR18R19、NR18R19-烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(氟烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷氧烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(环烷基)、-(CH2)n-N(R30)-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39-环烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-亚烷基-环烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-N(R30)(R20)、-(CH2)n-N(R30)-SO2-烷基、-(CH2)n-N(R30)-SO2-CF3、-(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R30)2和或两个R27基团与它们二者所连接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-；R28为H、烷基、R35-苄基或-烷基-C(O)O-烷基；R29为烷基、卤代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)CF3、-C(O)-(R12-环烷基)、-C(O)-(R17-苯基)、-C(O)-(R23-杂芳基)、-C(O)-(R36-杂环烷基)、-SO2-烷基、-SO2-(R35-苯基)、-C(O)NR18R19、R35-苯基、(R35-苯基)烷基或R23-杂芳基；R30独立选自：H、烷基、R35-苄基和R35-苯基；R31为H、烷基、R35-苄基或苯氧烷基；R33为H、OH或烷氧基；R34为H、烷基、羟烷基、烷氧烷基或-C(O)O烷基；R35为1至3个独立选自下列的取代基：H、卤代、烷基、OH、-CF3、烷氧基、-CO2烷基和-N(R43)(R44)；R36为1至2个独立选自下列的取代基：H、烷基、R17-苯基、-OH、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)O烷基和-NR18R19；或两个R36基团与它们二者所连接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-；R37和R38独立选自H和烷基，或R37和R38一起为-(CH2)3-或-(CH2)4-，并与它们所连接的氮一起形成一个环；R39为H、OH、烷基、烷氧基或CF3；R40为-OR30或-NHC(O)烷基；R41为H或-SO2烷基；R42为-(CH2)n-(R35苯基)、-(CH2)n-(R23-杂芳基)、-C(O)O烷基或-C(O)烷基；R43和R44独立选自H和烷基，且R45为1或2个独立选自下列的取代基：卤代、烷氧烷基、-CO2烷基、R17-苯基、R23-杂芳基和环烷基。