[发明专利]4－取代－1,5－二氢－吡啶并[3,2－b]吲哚－2－酮

摘要

式(I)的4－取代－1，5－二氢－吡啶并[3，2－b]吲哚－2－酮类：其N－氧化物、盐类、立体异构形式、消旋混合物、前药、酯类及代谢物，其中n是1、2或3；R¹是氢、氰基、卤基、被取代的羰基、甲亚氨基氨基、N－羟基－甲亚氨基氨基、单－或二(C_1－4烷基)甲亚氨基氨基、Het₁或Het₂；X是NR₂、O、S、SO、SO₂；R²是氢、C_1－10烷基、C_2－10烯基、C_3－7环烷基，这些基团视需要被取代；R²是被－COOR⁴所取代的芳基；或R²是：其中(c－1)至(c－5)中的氢原子可由某些基团所置换；R³是视需要被取代的苯基或可被取代的单环或双环芳族杂环体系；R²¹是卤基、羟基、氨基、羧基、C_1－6烷基、C_3－7环烷基、芳基C_1－6烷基、甲酰基、C_1－6烷基羰基、C_1－6烷氧羰基、C_1－6烷基羰氧基、－C(＝O)－NR¹³R¹⁴；C_1－6烷基氧基、芳基C_1－6烷基氧基、多卤基C_1－6烷基氧基、氨基、单或二(C_1－6烷基)氨基、甲酰基氨基、C_1－6烷基羰基氨基、C_1－6烷基磺酰基氨基、氢硫基、C_1－6烷基硫基、芳基硫基、芳基氧基、芳基C_1－6烷基硫基、C_1－6烷基亚磺酰基、C_1－6烷基磺酰基、芳基、芳基氨基、Het₁、Het₂。

主权项

1.一种具式(I)的化合物： 其N-氧化物、盐、季铵盐、立体异构形式、前药、酯或代谢物， 其中 R¹是氢、氰基、卤基、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、 C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、N-(芳 基)-N-(C_1-4烷基)氨基羰基、甲亚氨基氨基、N-羟基-甲亚氨基氨基、单 -或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、Het₁或Het₂； X是二价基团NR₂、O、S、SO、SO₂； R²是 i)氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、 C_2-10烯基、C_3-7环烷基分别独立地可视需要被选自以下的取代基所取 代：氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗 啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异 唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C_1-4烷基羰 基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1- 基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰 基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-酮基硫吗啉-1-基羰基及1，1- 二酮基-硫吗啉-1-基羰基；或R²是 ii)被基团-COOR⁴所取代的芳基；或R²是 iii)C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基分别独立地被芳基所取代，其中该芳基被基团-COOR⁴所取代；或R²是 iv)C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其分别独立地被选自- NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)- NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基 团 的基团所取代；其中 各Q¹分别是直接键、-CH₂-或-CH₂-CH₂-； 各Q²分别是O、S、SO或SO₂； 各R⁴分别是氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基； 各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基； 各R^5e、R^5f分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5e及R^5f可 一起形成式-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-的二价烷二基； R⁶是C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1- 基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫 吗啉-4-基、1-酮基硫吗啉-4-基及1，1-二酮基硫吗啉-4-基； R⁷是氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或C_1-4烷 基羰基氧基C_1-4烷基； R⁸是羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基氧基C_1-4烷基、芳基或芳基C_1-4烷基； R⁹是氢或C_1-4烷基； R¹⁰是Het₁、Het₂或基团(a-6)；R¹¹是芳基、芳基C_1-4烷基、甲酰基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、 芳基C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、芳基C_1-4烷基氧基羰基、 R^5aR^5bN-羰基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基 氧基C_1-4烷基、芳基氧基C_1-4烷基、Het₂； 各R¹²分别为羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳 基C_1-4烷基氧基、酮基、螺(C_2-4烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、- NR^5aR^5b； R¹³是氢、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基或芳基C_1-4烷基氧基； 或 R^13a是C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基羰基或芳基C_1-4烷 基氧基羰基； 各R^13b是氢或C_1-4烷基；或R²是 iv)下式基团： -C_pH_2p-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-R¹⁵(b-3)； -CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-OR¹⁴(b-4)； -CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-NR^17aR^17b(b-5)； 其中在基团(b-3)中，在-C_pH_2p-中的一氢原子及在-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-中 非R¹⁴的一部分的一氢原子可由直接键或C_1-4烷二基所置换； p是1、2或3； q是0、1、2或3； 各m分别为1至10； 各R¹⁴分别为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、芳基、C_1-4烷基羰基、 -SO₃H、-PO₃H₂； R¹⁵是选自氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪 基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧基 羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗 啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异 唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C_1-4烷基羰 基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1- 基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰 基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-酮基硫吗啉-1-基羰基及1，1- 二酮基-硫吗啉-1-基羰基的取代基；或R¹⁵可另外为被下列基团所取代 的芳基：基团-COOR⁴；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a- C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR5^a-C(＝NR^5e)-R^5f、- 磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5) 的基团；其中R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及基团 (a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)分别如前文所定义； R^16a及R^16b分别是氢、C_1-6烷基或被选自氨基、单-或二(C_1-4烷基) 氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、 吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基及芳基的取 代基所取代的C_1-6烷基； R^17a及R^17b分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；或R^17a及R^17b与其所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、 硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、哌嗪基、4-C_1-4烷 基-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧基羰基)-哌嗪基环； 各R¹⁸分别是氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷基氧基羰基； R¹⁹是氢、羟基、C_1-4烷基或基团-COOR⁴； -a¹＝a²-a³＝a⁴-表示下式的二价基团 -CH＝CH-CH＝CH-(c-1) -N＝CH-CH＝CH-(c-2) -CH＝N-CH＝CH-(c-3) -CH＝CH-N＝CH-(c-4) -CH＝CH-CH＝N-(c-5) 其中(c-1)中的一、二、三或四个氢原子可由基团C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-O-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4烷 二基)-O-、(R⁸)(R⁹)N-(C_1-4烷二基)-O-、三氟甲基、氰基、基团-COOR⁴、 (R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰 基、高哌啶基磺酰基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、 C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、基团-N(R^5a)(R^5b)、- N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁹)(R¹⁰)、基团 吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、 (R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、 (R⁹)(R¹⁰)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰 基氨基、三氟乙酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基； 芳基；Het₁或Het₂所置换；或 (c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一个或多个氢原子可由选自卤基及 C_1-6烷基的基团所置换； R²⁰是氢、羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基 C_1-4烷基氧基、酮基、螺(C_2-4亚烷基二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、- NR^5gR^5h； 各R^5g或R^5h分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5g及R^5h与其所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌 嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基；其中该吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉 基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基分别可视需要被羟基或酮基所取代； R³是 i)下式基团 其中n是1、2或3； R^3a是硝基、氰基、氨基、卤基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、 氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基 羰基、甲亚氨基氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、N-羟基-甲亚 氨基氨基或Het₁；或R³是 ii)单环或双环芳族杂环体系，其中一、二、三或四个环原子是 杂原子，分别选自氮、氧及硫，其中其余环原子是碳原子；且其中所 述杂环体系分别可视需要被一、二、三、四或五个各自选自下列基团 的取代基所取代 卤基、氰基、硝基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷 基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基、多卤基C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基C_1-6烷 基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N- 磺酰基、羟基、C_1-6烷基氧基、芳基C_1-6烷基氧基、多卤基C_1-6烷基氧 基、甲酰基氧基、C_1-6烷基羰基氧基、芳基氧基、(R^5a)(R^5b)N-、甲酰基 氨基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨 基、氢硫基、C_1-6烷基硫基、芳基硫基、芳基C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基 亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基、-CH(＝N-O-R^5a)、-C(＝NH)-NH-R^5a； R²¹是卤基、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、 -C(＝O)-NR¹³R¹⁴；C_1-6烷基氧基、芳基C_1-6烷基氧基、多卤基C_1-6烷基 氧基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、C_1-6烷基羰基氨基、 C_1-6烷基磺酰基氨基、氢硫基、C_1-6烷基硫基、芳基硫基、芳基氧基、 芳基C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基、芳基 氨基、Het₁、Het₂； 芳基是视需要被一个或多个分别选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤 基、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、单或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基 C_1-4烷基的取代基所取代的苯基； Het₁是5元环体系，其中一、二、三或四环原子是分别选自氮、 氧及硫的杂原子，且其中其余环原子是碳原子；如果可能，则任何氮 环原子都可视需要被C_1-4烷基所取代；任何环碳原子都可分别视需要 被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、 氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩 基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、 二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、 C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、酮基、 硫基的取代基所取代；且其中前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、 噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基 及三唑基部分中的任一种都可视需要被C_1-4烷基所取代； Het₂是吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中各个该 6-元含氮芳族环的任一环碳原子都可视需要被选自C_1-4烷基的取代基 所取代。