[发明专利]用作抗感染药物的6,7,8,9－取代的1－苯基－1,5－二氢吡啶并(3,2－B)吲哚－2－酮

摘要

本发明涉及化合物(I)，其N－氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前体药物、酯及代谢物，式中X为NR²、O、S、SO、SO₂；R¹为氢、氰基、卤基、经取代的羰基、亚胺甲胺基(methanimidamidyl)、N－羟基－亚胺甲胺基、单－或二(C_1－4烷基)亚胺甲胺基、Het₁或Het₂；n为1、2或3；R²为氢、被基团－COOR⁴取代的芳基；或R²为经取代的C_1－10烷基、C_2－10烯基或C_3－7环烷基；或R²为具下式(b－1)至(b－5)的基团：－C_pH₂p－CH(OR¹⁴)－C_qH_2q－R¹⁵(b－3)；－CH₂－CH₂－(O－CH₂－CH₂)_m－OR¹⁴(b－4)；－CH₂－CH₂－(O－CH₂－CH₂)m－NR^5aR^5b(b－5)；－a¹＝a²－a³＝a⁴－为－CH＝CH－CH＝CH－；－N＝CH－CH＝CH－；－CH＝N－CH＝CH－；－CH＝CH－N＝CH－；－CH＝CH－CH＝N－(c－5)；其中(c－1)－(c－5)中的一个氢原子被特定基团取代；R³为硝基、氰基、胺基、卤基、羟基、C_1－4烷基氧基、羟羰基、经取代的羰基、亚胺甲胺基、单－或二(C_1－4烷基)亚胺甲胺基、N－羟基－亚胺甲胺基或Het₁。

主权项

1.一种具式(I)的化合物其N-氧化物、盐、四级铵盐、立体异构体、前体药物、酯及代谢物，其中它们的N-氧化物、盐、立体异物体形式、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，式中n为1、2或3；R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、羟羰基、C_1-4烷基氧羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、芳基胺羰基、N-(芳基)-N-(C_1-4烷基)胺羰基、亚胺甲胺基(methanimidamidyl)、N-羟基-亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、Het₁或Het₂；X为二价基团NR²、O、S、SO、SO₂；R²为i)氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基与C_3-7环烷基，各自独立地，任选地被选自氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基的取代基取代；或R²为ii)被基团-COOR⁴取代的芳基；或R²为iii)C_1-10烷基、C_2-10烯基或C_3-7环烷基，各该C_1-10烷基、C_2-10烯基与C_3-7环烷基，各自独立地，被芳基取代，其中该芳基被基团-COOR⁴取代；或R²为iv)C_1-10烷基、C_2-10烯基或C_3-7环烷基，各自独立地，被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团的基团取代，式中各Q1独立地为直接键、-CH₂-、或-CH₂-CH₂-；各Q2独立地为O、S、SO或SO₂；各R⁴独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基；各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；各R^5e、R^5f独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5e与R^5f一起可形成具式-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-的二价链烷二基基团；R⁶为C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基-、硫代吗啉-4-基-、1-氧代硫代吗啉-4-基与1，1-二氧代硫代吗啉-4-基；R⁷为氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基；R⁸为羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基、芳基或芳基C_1-4烷基；R⁹为氢或C_1-4烷基；R¹⁰为Het₁、Het₂或基团R¹¹为芳基、芳基C_1-4烷基、甲酰基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、芳基C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氧羰基、芳基C_1-4烷基氧羰基、R^5aR^5bN-羰基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基氧基C_1-4烷基、Het₂；各R¹²独立地为羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4链烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5aR^5b；R¹³为氢、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、或芳基C_1-4烷基氧基；或R^13a为C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧羰基或芳基C_1-4烷基氧羰基；各R^13b为氢或C_1-4烷基；或R²为iv)下式的基团：-C_pH_2p-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-R¹⁵         (b-3)；-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-OR¹⁴       (b-4)；-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-NR^17aR^17b  (b-5)；其中基团(b-3)的-C_pH_2p-中的一氢原子和不为R¹⁴的一部分的-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-的一氢原子可被直接键或C_1-4链烷二基置换；p为1、2或3；q为0、1、2或3；各m独立地为1至10；各R¹⁴独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、芳基、C_1-4烷基羰基、-SO₃H、-PO₃H₂；R¹⁵为选自包括下述基团的取代基：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；或R¹⁵可附加地为被基团-COOR⁴取代的芳基；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的基团，其中R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)独立地如上文所限定；R^16a与R^16b彼此独立地为氢、C_1-6烷基或被选自下述基团的取代基取代的C_1-6烷基：胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基与芳基；R^17a与R^17b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；或R^17a与R^17b和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、4-C_1-4烷基-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基环；各R¹⁸独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷基氧羰基；R¹⁹为氢、羟基、C_1-4烷基或基团-COOR⁴；-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下文各式的二价基团           -CH＝CH-CH＝CH-      (c-1)；           -N＝CH-CH＝CH-       (c-2)；           -CH＝N-CH＝CH-       (c-3)；           -CH＝CH-N＝CH-       (c-4)；           -CH＝CH-CH＝N-       (c-5)；其中(c-1)中的一、二、三或四个氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁸)(R⁹)N-(C_1-4链烷二基)-O-、三氟甲基、氰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰基、高哌啶基磺酰基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、基团-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁹)(R¹⁰)、基团吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、(R⁹)(R¹⁰)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基羰胺基、C_1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基、C_1-6烷基磺酰基胺基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；芳基；Het₁或Het₂；R²⁰为氢、羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4亚烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5gR^5h；各R^5g或R^5h独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5g与R^5h和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团；其中各该吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团任选地被羟基或氧代取代；或其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一或多个氢原子可被选自卤基与C_1-6烷基的基团置换；R₃为硝基、氰基、胺基、卤基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基或Het₁；芳基是任选被各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基的一或多个取代基取代的苯基；Het₁为5员环系，其中一、二、三或四个环员为各自独立地选自氮、氧及硫的杂原子，其余环员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环员任选地被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可，各自独立地，任选被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫代基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团任选地被C_1-4烷基取代；Het₂为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中各该6员含氮芳族环的任何环碳原子任选地被选自C_1-4烷基的取代基取代。