[发明专利]作为构象限定的肽模拟物抑制剂的内酰胺类化合物

摘要

本发明涉及后脯氨酸裂解酶抑制剂如二肽基肽酶IV抑制剂及其药物组合物，并涉及这些抑制剂的使用方法。具体地讲，本发明的抑制剂在该抑制剂的主链上掺入了内酯环。本发明化合物具有较好的治疗指数，部分原因是由于能降低毒性和/或改进对靶蛋白酶的特异性。

主权项

1.一种具有下式结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R¹选自H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氰基、磺酰基氨基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基和1-8个氨基酸残基的多肽链；R²和R³独立选自H、低级烷基、环烷基和芳烷基；或者R²和R³与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；R⁴和R⁵独立选自H、卤素和烷基，或者R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或杂环；R⁶为与靶蛋白酶的活性部位残基反应形成共价加合物的官能团；R⁷不存在或者为A环上的一个或多个取代基，所述各取代基独立选自H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羟基、氧代、醚、硫醚、卤素、羰基、硫代羰基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、叠氮基、烷基氨基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基和1-8个氨基酸残基的多肽链；R⁸选自H、芳基、烷基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基和1-8个氨基酸残基的多肽链；L不存在或者选自烷基、烯基、炔基、-(CH₂)_mO(CH₂)_m-、-(CH₂)_mNR²(CH₂)_m-和-(CH₂)_mS(CH₂)_m-；X不存在或者选自-N(R⁸)-、-O-和-S-；Y不存在或者选自-C(＝O)-、-C(＝S)-和-SO₂-；m每次出现时独立地为0-10的整数；n为0-3的整数。