[发明专利]作为病毒复制抑制剂的大环化合物

摘要

本发明实施例提供大环化合物，以及包含标的化合物的组合物，包括医药组合物。本发明实施例另外提供治疗方法，包括治疗黄病毒属感染(包括丙型肝炎感染病毒)的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法通常包括向有此需要的个体投用有效量的标的化合物或组合物。

主权项

1.一种具有式I的化合物：其中：Q为选自以下各项的核心环：其中所述核心环可未经取代或经以下基团取代：H、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基、经取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、经取代C1-6烷氧基、C6或10芳基、吡啶基(pyridal)、嘧啶基(pyrimidal)、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基、硫苯氧基、磺酰胺基、脲、硫脲、酰胺基、酮基、羧基、氨甲酰基、硫化物、亚砜、砜、氨基、烷氧基氨基、烷氧基杂环基、烷基氨基、烷基羧基、羰基、螺环环丙基、螺环环丁基、螺环环戊基或螺环环己基，或者，Q为R1-R2，其中R1为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR6R7、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；以及R2为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、异恶唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，所述基团各自视情况经最多三个下列各基团取代：NR6R7、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10 烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；R4为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、苯基或苯甲基，所述苯基或苯甲基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；R5为H、C1-6烷基、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8或(CO)CHR21NH(CO)R22；R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；或者R6和R7与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；R8为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基；或者R8为C6或10 芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6 烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；或者R8为视情况经最多5个氟基取代的C1-6烷基；或者R8为经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或者R8为经由四吡喃基环的C4位连接的四吡喃基环；Y为式-C(O)NHS(O)2R9的磺酰亚胺，其中R9为C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基；或者R9为C6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；或者R9为视情况经最多5个氟基取代的C1-6 烷基、NR6R7、NR1aR1b或(CO)OH；或者R9为视情况经以下基团取代最多两次的杂芳香环：卤素、氰基、硝基、羟基或C1-6烷氧基；或者Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；其中，R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、C1-6烷氧基、酰胺基或苯基，或者，R1a和R1b各自独立地为H和C6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基，或者，R1a和R1b各自独立地为H、杂环，此杂环为5、6或7元饱和或不饱和杂环状分子，并含有一至四个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子，或者，NR1aR1b为三至六元烷基环状仲胺，其视情况含有一至三个并入环中的杂原子，并且视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、C1-6烷氧基、酰胺基或苯基，或者，NR1aR1b为选自由以下基团组成的群组的杂芳基：其中，R1c为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R1d)2、NH(CO)R1d或NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地为H、C1-6烷基或C3-6 环烷基，或者R1c为NH(CO)OR1e，其中R1e为C1-6烷基或C3-6环烷基；p＝0或1；V选自O、S或NH；当V为O或S时，W选自O、NR15或CR15；当V为NH时，W选自NR15或CR15，其中R15为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基；虚线表示可选的双键；R21为C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基，或苯基；或者R21为C6或10芳基，此芳基视情况经最多3个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；或者R21为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基或硫苯氧基；以及R22为C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基，或苯基；限制条件为：式I化合物不包括具有式II、III或IV的化合物：其中：(aa)R1和R2各自独立地为H、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基、C6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基、硫苯氧基、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8、NHS(O)2R8、CHnNR6R7、OCHnNR6R7或OCHnR9(其中R9 为咪唑基或吡唑基)；所述在R1和R2的定义中的噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和恶唑基视情况经最多两个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；所述在R1和R2的定义中的C6或10芳基、吡啶基、苯氧基和硫苯氧基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；(bb)m＝0、1或2；(cc)R4为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、苯基或苯甲基，所述苯基或苯甲基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；(dd)R5为H、C1-6烷基、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8 或(CO)CHR21NH(CO)R22；(ee)R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；或者R6和R7与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；(ff)R8为C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基；或者R8为C6 或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；或者R8为视情况经最多5个氟基取代的C1-6烷基；或者R8为经由四氢呋喃环的C3 或C4位连接的四氢呋喃环；或者R8为经由四吡喃基环的C4位连接的四吡喃基环；(gg)Y为式-C(O)NHS(O)2R9的磺酰亚胺，其中R9为C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10 烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基；或者R9为C6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；或者R9为视情况经最多5个氟基取代的C1-6 烷基、NR6R7或(CO)OH；或者R9为视情况经以下基团取代最多两次的杂芳香环：卤素、氰基、硝基、羟基或C1-6烷氧基；或者Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；(hh)R10和R11各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C6或10 芳基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(其中R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基)，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基；或者R14为C6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6 烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；所述在R10和R11的定义中的C6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6 烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；或者R10和R11与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R10和R11结合为O；(ii)p＝0或1；(jj)R12和R13各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C6或10 芳基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基、(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(其中R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基)，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基：或者R14为C6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6 烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；所述在R12和R13的定义中的C6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6 烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；或者R12和R13与其所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者R12和R13各自独立地为视情况经(CH2)nOR8取代的C1-6烷基；(kk)R20为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C6或10芳基、羟基-C1-6 烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或(CH2)nNR6R7、(CH2)nC(O)OR14(其中R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基)，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基；或者R14 为C6或10芳基，此芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6 烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；所述在R12和R13的定义中的C6或10芳基视情况经最多三个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；(ll)n＝1-4；(mm)V选自O、S或NH；(nn)当V为O或S时，W选自O、NR15或CR15；当V为NH时，W选自NR15 或CR15，其中R15为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基；(oo)虚线表示可选的双键；(pp)R21为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基，或苯基；或者R21为C6或10芳基，此芳基视情况经最多3个下列各基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经最多5个氟取代的C1-6烷基或视情况经最多5个氟取代的C1-6烷氧基；或者R21为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、恶唑基、苯氧基或硫苯氧基；以及(qq)R22为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基，所述基团全部视情况经以下基团取代一至三次：卤素、氰基、硝基、羟基、视情况经最多5个氟取代的C1-6 烷基，或苯基。