[发明专利]有机化合物

摘要

本发明涉及通式(I)的新的氨基醇化合物，其中X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶分别如说明书中所详细定义，制备所述化合物的方法，以及这些化合物作为药物，特别是肾素抑制剂的应用。

主权项

1.下式化合物 其中 X是亚甲基或羟基亚甲基； R¹是a)氢；或 b)C₁-C₈-烷基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₈-烷酰基、C₁-C₈-烷氧基羰基、 芳基-C₀-C₄烷基或杂环基-C₀-C₄-烷基，所述基团可以被1-4个下列 取代基取代：C₁-C₈-烷基、卤素、氰基、氧化物、氧代基、三氟甲基、 C₁-C₈-烷氧基、C₁-C₈-烷氧基羰基、芳基或杂环基； R²是a)C₁-C₈-烷基、C₃-C₈-环烷基、C₁-C₈-烷基磺酰基、C₃-C₈环烷基 磺酰基、芳基-C₀-C₈-烷基磺酰基、杂环基磺酰基、C₃-C₁₂-环烷基-C₁- C₈-烷酰基、C₃-C₁₂-环烷基-C₃-C₈-环烷酰基、芳基-C₁-C₈-烷酰基、杂 环基-C₁-C₈-烷酰基、芳基-C₃-C₈-环烷酰基、C₁-C₈-烷酰基、C₁-C₈-烷 氧基羰基、任选N-单或N，N-二-C₁-C₈-烷基化的氨基甲酰基-C₀-C₈-烷 基、芳基-C₀-C₄烷基或杂环基-C₀-C₄-烷基，所述基团可以被1-4个 下列取代基取代：C₁-C₈-烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、氨基、 C_1-6-烷基氨基、二-C_1-6-烷基氨基、C₀-C₆-烷基羰基氨基、卤素、氰基、 羟基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C₁-C₈-烷氧基、任选N-单或N，N- 二-C₁-C₈-烷基化的氨基甲酰基、C₁-C₈-烷氧基羰基、C_1-6-亚烷二氧基、 芳基或杂环基；或 b)与R¹以及它们所键合的氮原子一起是饱和或部分不饱和的4-8元 杂环，所述杂环可包含另外的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO₂-基团，并 且另外的氮原子可任选被C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-烷酰基、C₁-C₈-烷氧基羰 基、芳基或杂芳基取代，在这种情况下该杂环可以是双环或三环环系 的部分，该环系具有最高达16个成员且第二个环还可包含氮、氧或 硫原子或-SO-或-SO₂-基团，第二个环的氮原子可任选被C₁-C₈-烷基、 C₁-C₈-烷酰基、C₁-C₈-烷氧基羰基、芳基或杂芳基取代，所述的所有 环系可被1-4个下列基团取代：C₁-C₈-烷基、卤素、羟基、氧化物、 氧代基、三氟甲基、C₁-C₈-烷氧基、C₁-C₈-烷氧基-C₁-C₈-烷基、C₁-C₈- 烷氧基-C₁-C₈-烷氧基、C₁-C₈-烷氧基羰基氨基、C₁-C₈-烷基羰基氨基、 C₁-C₈-烷基氨基、N，N-二-C₁-C₈-烷基氨基、芳基-C₀-C₄-烷基、芳氧基- C₀-C₄-烷基、芳基-C₀-C₄-烷基-C₁-C₈-烷氧基、芳氧基-C₀-C₄-烷基-C₁-C₈- 烷氧基、杂环基-C₀-C₄-烷基、杂环基氧基-C₀-C₄-烷基、杂芳基-C₀-C₄- 烷基-C₁-C₈-烷氧基或杂环基氧基-C₀-C₄-烷基-C₁-C₈-烷氧基； R³是氢、C₁-C₄-烷基、C₁-C₈-烷氧基羰基或C₁-C₈-烷酰基； R⁴是氢、C₁-C₄-烷基、C₁-C₈-烷氧基羰基或C₁-C₈-烷酰基； R⁵分别独立地是氢、C₁-C₈-烷基，或者与它们所键合的碳原子一起是 C₃-C₈-亚环烷基； (A)R⁶是杂环基或多环不饱和烃基，所述基团被1-4个选自下列的基 团取代：C₁-C₆-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷氧基、C_3-8-环烷氧基-C_1-6- 烷基、C_3-8-环烷氧基-C_1-6-烷氧基、C₁-C₆-烷基氨基、二-C₁-C₆-烷基氨 基、氨基-C_1-6-烷基、氨基-C_2-7-烷氧基、多卤代-C_1-6-烷基、多卤代-C_2-7-烷氧基、硝基、氨基、C₂-C₆-链烯基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷酰氧 基、羟基、卤素、氧化物、氧代基、氰基、氨基甲酰基、羧基、C₁-C₆- 亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C₁-C₆-烷基或苯基-C₁-C₆- 烷氧基，每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C₁-C₆-烷基、C_1-6- 烷氧基、羟基、C₁-C₆-烷基氨基、二-C₁-C₆-烷基氨基、C_1-6-烷氧基羰 基、羟基-C_1-6-烷基或三氟甲基，吡啶基羰基氨基-C_1-6-烷基、C_2-7-链烯 氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、甲 氧基苄氧基、羟基苄氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧杂环戊烷基-C_1-6- 烷氧基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷氧基、羟基-C_2-7-烷 氧基、氨基甲酰基氧基-C_2-7-烷氧基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C_2-7-烷 氧基、苯甲酰基氧基-C_2-7-烷氧基、C_1-6-烷氧基羰基、C_1-6-烷基羰基氨 基、C_1-6-烷基羰基氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基羰基氨基-C_2-7烷氧基、 (N-C_1-6-烷基)-C_1-6-烷基羰基氨基-C_1-6-烷基、(N-C_1-6-烷基)-C_1-6-烷基羰 基氨基-C_2-7烷氧基、C_3-8-环烷基羰基氨基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基羰基 氨基-C_2-7-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羟基-C_2-7- 烷氧基-C_1-6-烷基、羟基-C_2-7-烷氧基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基羰基氨 基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基羰基氨基-C_2-7-烷氧基、C_1-6-烷基氨基羰基氨 基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨基羰基氨基-C_2-7-烷氧基、C_1-6-烷基氨基羰基 -C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6-烷 氧基-C_1-6-烷基、二-C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6-烷基、二-C_1-6-烷基氨基羰 基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基羰基氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-羰基氧基-C_2-6- 烷氧基、氰基-C_1-6-烷基、氰基-C_1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C_1-6-烷 基、2-氧代唑烷基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷 氧基-羰基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基磺酰基氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基磺 酰基氨基-C_2-7-烷氧基、(N-C_1-6-烷基)-C_1-6-烷基磺酰基氨基-C_1-6-烷基、 (N-C_1-6-烷基)-C_1-6-烷基磺酰基氨基-C_2-7-烷氧基、C_1-6-烷基氨基-C_1-6-烷 基、C_1-6-烷基氨基-C_2-7-烷氧基、二-C_1-6-烷基氨基-C_1-6-烷基、二-C_1-6- 烷基氨基-C_2-7-烷氧基、C_1-6-烷基磺酰基-C_1-6-烷基、C_1-6烷基磺酰基-C_1-6- 烷氧基、羧基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷氧基、羧基-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷 基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基羰基、酰基-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、(N-C_1-6- 烷基)-C_1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羟基)-C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6-烷基、(N- 羟基)-C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6-烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C_1-6-烷基、(N- 羟基)氨基羰基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-氨基羰基-C_1-6-烷基、6-烷氧 基氨基羰基-C_1-6-烷氧基、(N-C_1-6-烷氧基)-C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6-烷 基、(N-C_1-6-烷氧基)-C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6-烷氧基、(N-酰基)-C_1-6-烷 氧基-C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C_1-6-烷基)- C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基氨基甲酰基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基羰基、C_1-6-烷 氧基-C_1-6-烷基羰基氨基、(N-C_1-6-烷基)-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基羰基氨 基、1-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基咪唑-2-基、1-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基四唑-5- 基、5-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基四唑-1-基、2-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基-4-氧代 咪唑-1-基、氨基甲酰基-C_1-6-烷基、氨基甲酰基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷 基氨基甲酰基、二-C_1-6-烷基氨基甲酰基、C_1-6-烷基磺酰基、C_1-6-烷基 脒基、乙脒基-C_1-6-烷基、O-甲基肟基-C_1-6-烷基、O，N-二甲基羟基氨 基-C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷酰基、芳基-C_1-6-烷酰基或杂环基-C_1-6烷酰基，或吡啶基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基- C_1-6-烷基、吡啶基-C_1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、 嘧啶基氨基、嘧啶基-C_1-6-烷基、嘧啶基-C_1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩 基-C_1-6-烷基、噻吩基-C_1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C_1-6-烷基或呋喃 基-C_1-6-烷氧基，每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C_1-6-烷基、 C_1-6-烷氧基或二羟基-C_1-6-烷基氨基羰基，哌啶子基烷基、哌啶子基烷 氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷 氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、 [1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷 基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二 唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二 唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二 唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、 四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1- 基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、 唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡 咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2- 甲基-咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、 N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二 硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯 基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3- 羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C_1-6- 烷氧基-C_1-6-烷基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲 基吗啉基、4，4-氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗 啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代- [1，3]嗪基、2-氧代四氢嘧啶基和-O-CH₂CH(OH)CH₂NR_x基团，其中 NR_x是单-或二-C_1-6-烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-甲 基哌嗪子基；或者 (B)R⁶是多环不饱和烃基、被C₁-C₅-亚烷二氧基取代的苯基、呋喃基、 噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、吡嗪基、三唑基、咪唑 基、苯并噻唑基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四 氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、苯并[b] 噻吩基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、唑基、 噻唑基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氢苯并呋喃基、2-氧代二氢苯 并[d][1，3]嗪基、4-氧代二氢咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧 代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、四氢喹喔啉基、1，1，3-三氧代二氢-2H-1λ⁶-苯 并[1，4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]嗪基、2-氧代四氢苯并[e][1，4]二氮杂基、2-氧代二氢苯 并[e][1，4]二氮杂基、1H-吡咯啉基、酞嗪基、1-氧代-3H-异苯并呋喃 基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、[1，5] 二氮杂萘基、二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、1，1-二氧代二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪基、2-氧代-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、二氢-1H-吡啶并 [2，3b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯 基、苯并唑基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2，3-二 氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、 二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4- 甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡 咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二 甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基 吗啉基、四氢吡喃基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌 啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、2-氧代氮杂环庚烷基或2- 氧代四氢嘧啶基； 或其盐或前药，或其中一个或多个原子被它们的稳定的非放射性同位 素替代的化合物，特别是其可药用盐。