[发明专利]具有微粒体甘油三酸酯传递蛋白质抑制活性的被五元杂环取代的芳基哌啶或哌嗪

摘要

本发明涉及新颖的具有apoB分泌/MTP抑制活性及伴随的降脂活性的5－员杂环所取代的芳基哌啶或哌嗪化合物。本发明又关于制备这些化合物的方法，包含该化合物的药物组合物以及该化合物作为医药品以治疗高脂血症，肥胖症，及II型糖尿病的用途。本发明又关于制备这些化合物的方法，包含该化合物的药物组合物以及该化合物作为医药品以治疗动脉粥样硬化，胰腺炎，肥胖症，高甘油三脂血症，高胆固醇血症，高脂血症，糖尿病及II型糖尿病的用途。

主权项

1.一种式(I)化合物其N-氧化物，其制药上可接受的酸加成盐及其立体化学异构型式，其中点线为一任选键且当X²代表氮时其不存在；基团-Y¹-Y²-为下式的一基团                         -N＝CH-      (a-1)，                         -CH＝N-      (a-2)，                         -CH₂-CH₂- (a-3)，                         -CH＝CH-     (a-4)，其中，在式(a-1)或(a-2)的二价基团中，该氢原子可任选的被C_1-6烷基或苯基代替；或在式(a-3)或(a-4)的二价基团中，一或二个氢原子可任选的被C_1-6烷基或苯基代替；X¹为碳或氮；当点线代表一键时，X²或X³中至少一个代表氮且X²或X³中另一个代表CH或碳，或者X²及X³均代表氮；R¹为C_1-6烷基；芳基¹；经羟基，C_3-6环烷基，芳基¹或萘基所取代的C_1-6烷基；C_3-6环烷基；C_3-6环烯基；C_3-6烯基；经芳基¹所取代的C_3-6烯基；C_3-6炔基；经芳基¹所取代的C_3-6炔基；任选的经芳基¹所取代的C_1-4烷氧基C_1-4烷二基；或当-Y¹-Y²-为式(a-1)的基团，则R¹可与Y²一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-基团，其中，各个氢可任选的被一个独立选自包括下列的取代基所代替：C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，多卤代C_1-4烷基，卤素，氰基，三氟甲基或芳基¹；其中，芳基¹为苯基；或为被一个或五个各自独立选自C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，多卤代C_1-4烷基，卤素，氰基，或三氟甲基的取代基所取代的苯基；R²为氢，C_1-4烷基，或卤素；A为C_1-6烷二基；被一个或二个选自芳基²，杂芳基¹及C_3-8环烷基的基团所取代的C_1-6烷二基；或当X³代表CH时，该基团A亦可代表任选的被芳基²，杂芳基¹或C_3-8环烷基所取代的NH；其中，芳基²为苯基；或为被一个至五个各自独立选自C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，氰基或三氟甲基的取代基所取代的苯基；杂芳基¹为呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，或哒嗪基；且该杂芳基¹任选的被一个或二个各自独立选自C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，氰基或三氟甲基的取代基所取代；B为NR³R⁴；或OR⁹；其中，各个R³及R⁴独立选自氢，C_1-8烷基，被一，二或三个各自独立选自羟基，卤素，氰基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧羰基，C_3-8环烷基，多卤代C_1-4烷基，NR⁵R⁶，CONR⁷R⁸，芳基³，多环芳基，或杂芳基²的取代基所取代的C_1-8烷基；C_3-8环烷基；C_3-8环烯基；C_3-8烯基；C_3-8炔基；芳基³；多环芳基；杂芳基²；或R³及R⁴与携带R³及R⁴的氮原子一起可合并形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，吖基(azepanyl)，或偶氮啃基(azocanyl)环，其中，各这样的环可任选的被C_1-4烷氧羰基，C_1-4烷氧羰基C_1-4烷基，羰基胺基，C_1-4烷基羰基胺基，CONR⁷R⁸，或C_1-4烷基CONR⁷R⁸所取代；其中，R⁵为氢，C_1-4烷基，芳基³，多环芳基，或杂芳基²；R⁶为氢或C_1-4烷基；R⁷为氢，C_1-4烷基或苯基；R⁸为氢，C_1-4烷基或苯基；或R⁹为C_1-6烷基，或被一，二或三个各自独立选自羟基，卤素，氰基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧羰基，C_3-8环烷基，C_3-8环烯基，三氟甲基，NR⁵R⁶，CONR⁷R⁸，芳基³，多环芳基，或杂芳基²的取代基所取代的C_1-6烷基；其中，芳基³为苯基；被一个至五个各自独立选自C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，羟基，三氟甲基，氰基，C_1-4烷氧羰基，C_1-4烷氧羰基C_1-4烷基，甲基磺酰基胺基，甲基磺酰基，NR⁵R⁶，C_1-4烷基NR⁵R⁶，CONR⁷R⁸或C_1-4烷基CONR⁷R⁸的取代基所取代的苯基；多环芳基为萘基，茚基，芴基，或1，2，3，4-四氢萘基，且该多环芳基任选的被一个或两个各自独立选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，苯基，卤素，氰基，C_1-4烷基羰基，C_1-4烷氧羰基，C_1-4烷氧羰基C_1-4烷基，NR⁵R⁶，C_1-4烷基NR⁵R⁶，CONR⁷R⁸，C_1-4烷基CONR⁷R⁸或C_1-4烷氧羰基胺基的取代基所取代，且杂芳基²为吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，三唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢-异喹啉基，苯并噻唑基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑基(dioxinyl)，吲哚基，2，3-二氢-1H-吲哚基；1H-苯并咪唑基；且该杂芳基²可任选的被一个或二个各自独立选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，苯基，卤素，氰基，C_1-4烷基羰基，C_1-4烷氧羰基，C_1-4烷氧羰基C_1-4烷基，NR⁵R⁶，C_1-4烷基NR⁵R⁶，CONR⁷R⁸或C_1-4烷基CONR⁷R⁸的取代基所取代。