[发明专利]一种四氢吡啶并[3,2－d]嘧啶类化合物及制备抗肿瘤药物的用途

摘要

本发明涉及通式I的8位去氮杂、N⁵位烷基取代的四氢叶酸衍生物、其光学纯异构体或非对映异构体混合物、其可药用盐、含有所述化合物的药物组合物，式中各个基团的定义如权利要求书所述。本发明还涉及此类化合物在制备具有抗叶酸类蛋白酶作用、诱导肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤药物中的用途。

主权项

1.通式I化合物及其可药用盐，其中：R1为羟基或氨基，R2为氢或氨基保护基；所述氨基保护基通常指一步或多步反应中具有保护氨基功能的官能团，可为选自甲酰基、乙酰基、三苯甲基、苯二酰亚胺基、新戊酰基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、甲基苯磺酰基、硝基苯磺酰基、二苯磷氧基等，R3和R4独立选自氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基、芳烃基、杂环基、1-4个碳的支链或直链饱和或不饱和烃基；所述烃基可任选地被氟、氯、溴、碘、环氧乙烷、羟基、烷氧基、对甲苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基、环状烷基取代；所述环状烷基包括3-7个碳的环烷基；所述环烷基例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、多环烷基；所述多环烷基指两个或多个环，每个环分别含有3-15个碳原子；所述环烷基可任选地被氟、氯、溴、碘、环氧乙烷、羟基、烷氧基、对甲苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基取代；或者R3和R4由烃基连接形成四氢咪唑环或六氢嘧啶环，任选地被氟、氯、溴、碘、环氧乙烷、羟基、对甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基取代，E为包括含有N、O、S三种杂原子的五元或六元芳香环；所述芳香环选自1，4-次苯基、1，3-次苯基、2，4-呋喃基、2，5-呋喃基、2，4-噻吩基、2，5-噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚、苯并呋喃或喹啉的杂芳香基；所述芳香基可以是未被取代的或任选地被1-4个选自溴、氯、氟、碘或1-4个碳的烷基、烷氧基、烷氧酰基、烯氧基、苯氧基、苄氧基、羧基或氨基的取代基取代，F为-CO-或-SO2-，R5和R6独立地选自羟基、烷氧基、氨基、氨基酸或羧酸保护基；所选羟基、烷氧基指不同时满足R1为羟基、R2为氢、R3为氢、R4为氢、E为苯环、F为-CO-。