[发明专利]载脂蛋白A－I激动剂及其在异常脂血相关病症的治疗中的应用

摘要

本发明提供模拟人ApoA－I的结构和药理特性的肽和肽类似物。这样的肽和肽类似物可用于治疗多种异常脂血症相关性疾病。

主权项

1.一种ApoA-I激动剂，包括：(i)22-29个残基的D对映体肽或肽类似物，该肽或肽类似物在脂类参与情况下可形成两亲性α-螺旋，并且包含结构式(I)：Z1-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-Z2 或其药学上容许的盐，其中：X1为D-Ala(a)、Gly(G)、D-Gln(q)、D-Asn(n)、D-Asp(d)或D-Pro(p)；X2为D对映体脂肪族残基；X3为D-Leu(l)或D-Phe(f)；X4为D-Glu(e)；X5为D对映体脂肪族残基；X6为D-Leu(l)或D-Phe(f)；X7为D-Glu(e)或D-Leu(l)；X8为D-Asn(n)或D-Gln(q)；X9为D-Leu(l)；X10为D-Leu(l)、D-Trp(w)或Gly(G)；X11为D对映体酸性残基；X12为D-Arg(r)；X13为D-Leu(l)或Gly(G)；X14为D-Leu(l)、D-Phe(f)或Gly(G)；X15为D-Asp(d)；X16为D-Ala(a)；X17为D-Leu(l)；X18为D-Asn(n)或D-Gln(q)；X19为D对映体碱性残基；X20为D对映体碱性残基；X21为D-Leu(l)；X22为D对映体碱性残基；X23可不存在或为D对映体碱性残基；Z1为R2N-或RC(O)NR-；Z2为-C(O)NRR、-C(O)OR或-C(O)OH或其盐；每个R各自独立地为-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基或6-26元烷杂芳基或1-7个残基的肽或肽类似物，其中残基1至7之间的一个或几个键独立地是取代的酰胺、酰胺的等排体或酰胺的模拟物；残基X1至X23间的每个“-”各自独立地指酰胺键、取代的酰胺键、酰胺等排体或酰胺模拟物；或(ii)14至28个残基缺失的结构式(I)的D对映体肽或肽类似物，其中残基X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23中至少有一个并且可多至8个残基任选地缺失；或(iii)22至29个残基变化的结构式(I)的D对映体肽或肽类似物，其中残基X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22或X23中至少有一个残基被另一种D对映体残基保守地替代。