[发明专利]能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物

摘要

制备耳抑素肽，包括MeVal－Val－Dil－Dap－去甲麻黄碱(MMAE)和MeVal－Val－Dil－Dap－Phe(MMAF)，通过各种接头包括马来酰亚胺癸酰基－val－cit－PAB将其连接于配体。得到的配体药物偶联物在体外和体内都有活性。

主权项

1.一种具有下式的化合物：        L-(D)_p或其药学上可接受的盐或溶剂合物其中，L-是配体单元；p的范围是1～约20；和-D是选自式D_E和D_F的药物部分：其中，在各位置独立地为：R²选自H和C₁-C₈烷基；R³选自H、C₁-C₈烷基、C₃-C₈碳环、芳基、C₁-C₈烷基-芳基、C₁-C₈烷基-(C₃-C₈碳环)、C₃-C₈杂环和C₁-C₈烷基-(C₃-C₈杂环)；R⁴选自H、C₁-C₈烷基、C₃-C₈碳环、芳基、C₁-C₈烷基-芳基、C₁-C₈烷基-(C₃-C₈碳环)、C₃-C₈杂环和C₁-C₈烷基-(C₃-C₈杂环)；R⁵选自H和甲基；或者R⁴和R⁵共同形成碳环，并具有式-(CR^aR^b)_n-，其中R^a和R^b独立地选自H、C₁-C₈烷基和C₃-C₈碳环，n选自2、3、4、5和6；R⁶选自H和C₁-C₈烷基；R⁷选自H、C₁-C₈烷基、C₃-C₈碳环、芳基、C₁-C₈烷基-芳基、C₁-C₈烷基-(C₃-C₈碳环)、C₃-C₈杂环和C₁-C₈烷基-(C₃-C₈杂环)；各R⁸独立地选自H、OH、C₁-C₈烷基、C₃-C₈碳环和O-(C₁-C₈烷基)；R⁹选自H和C₁-C₈烷基；R¹⁰选自芳基或C₃-C₈杂环；Z是O、S、NH或NR¹²，其中R¹²是C₁-C₈烷基；R¹¹选自H、C₁-C₂₀烷基、芳基、C₃-C₈杂环、-(R¹³O)_m-R¹⁴或-(R¹³O)_m-CH(R¹⁵)₂；m是范围在1-1000之间的一个整数；R¹³是C₂-C₈烷基；R¹⁴是H或C₁-C₈烷基；各个出现的R¹⁵独立地是H、COOH、-(CH₂)_n-N(R¹⁶)₂、-(CH₂)_n-SO₃H或-(CH₂)_n-SO₃-C₁-C₈烷基；各个出现的R¹⁶独立地是H、C₁-C₈烷基或-(CH₂)_n-COOH；R¹⁸选自-C(R⁸)₂-C(R⁸)₂-芳基、-C(R⁸)₂-C(R⁸)₂-(C₃-C₈杂环)和-C(R⁸)₂-C(R⁸)₂-(C₃-C₈碳环)；和n是0-6之间的一个整数。