[发明专利]作为凝血酶抑制剂的新型5,6－二氢吡啶－2－酮化合物

摘要

本申请提供了式(I)化合物，其中R¹，R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶，A，G，和L具有说明书中给出的含义，这些化合物可用作胰蛋白酶样蛋白酶(例如凝血酶)的竞争性抑制剂或其前药，因此特别适合于治疗其中对凝血酶的抑制是有利的病症(例如需要或期望抑制凝血酶的病症如血栓栓塞，和/或显示需要抗凝血剂治疗的病症)。

主权项

1.式I化合物或其可药用的衍生物：其中A代表C(O)，S(O)₂，C(O)O(后一个基团中的O部分与R¹连接)，C(O)NH，S(O)₂NH(后面这两个基团中的NH部分与R¹连接)或C_1-6亚烷基；R¹代表(a)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，CN，C_3-10环烷基(任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR^7a，S(O)_nR^7b，S(O)₂N(R^7c)(R^7d)，N(R^7e)S(O)₂R^7f，N(R^7g)(R^7h)，B¹-C(O)-B²-R⁷ⁱ，芳基和Het¹的取代基取代)，(b)C_3-10环烷基或C_4-10环烯基，这两个基团均任选被一个或多个选自卤素，＝O，CN，C_1-10烷基，C_3-10环烷基(任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR^7a，S(O)_nR^7b，S(O)₂N(R^7c)(R^7d)，N(R^7e)S(O)₂R^7f，N(R^7g)(R^7h)，B³-C(O)-B⁴-R⁷ⁱ，芳基和Het²的取代基取代，(c)芳基，或(d)Het³；R^7a-R⁷ⁱ在每次出现时独立地代表：(a)H，(b)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团均任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁴的取代基取代)，(c)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁵的取代基取代)，(d)芳基，或(e)Het⁶，条件是当n为1或2时，R^7b不能代表H；R^2a，R^2b，R^3a和R^3b独立地代表H，F，C_1-3烷基或(CH₂)_0-3O(C_1-3烷基)(后两个基团任选被一个OH或一个或更多个F原子取代)，或者R^2a和R^2b之一，与R^3a和R^3b中的一个一起代表C_1-4正亚烷基；R⁴代表：(a)H，(b)卤素，(c)C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基(这四个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、CN、C_1-4烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-4烷基和OC(O)-C_1-4烷基的取代基取代)，(d)连同R⁵一起，R⁴代表C_2-3正亚烷基，T¹-(C_1-2正亚烷基)或(C_1-2正亚烷基)-T¹，这三个基团任选被卤素取代，或(e)连同R⁵和R⁶一起，R⁴代表T²-[C(H)＝]，其中T²与R⁴所连接的碳原子键连；R⁵和R⁶独立地代表H，F或甲基(后一个基团任选被一个或多个F原子取代)，或者(a)连同R⁴一起，R⁵代表C_2-3正亚烷基，T¹-(C_1-2正亚烷基)或(C_1-2正亚烷基)-T¹，这三个基团均任选被卤素取代，或(b)连同R⁴一起，R⁵和R⁶代表T²-[C(H)＝]，其中T²与R⁴所连接的C原子相连接；T¹和T²独立地代表O、S、N(H)或N(C_1-4烷基)；G代表(a)-C(O)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_0-3亚烷基-(Q¹)_a-，(b)-C(O)N(R^8b)-C_2-3亚烯基-(Q¹)_a-，(c)R⁹代表H或代表包含一个或两个环并且含有一个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子作为杂原子的5-至10-元芳族杂环基，该杂环基任选被一个或多个选自卤素和C_1-6烷基的取代基取代；Q¹代表O，NR^10a，[N(H)]_0-1C(O)-C_0-2亚烷基，C(O)NHNHC(O)，或-N＝C(R^10b)-；a代表0或1；Q^2a代表Q^2b代表L代表(a)C_0-6亚烷基-R^a，(b)C_0-2亚烷基-CH＝CH-C_0-2亚烷基-R^a，(c)C_0-2亚烷基-C≡C-C_0-2亚烷基-R^a，(d)(e)其中虚线代表任选双键，或(f)Ar代表苯基或萘基；Het代表包含一个或两个环且含有一个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子作为杂原子的5-至10-元杂环基；R^11a代表H或一个或多个选自卤素，OH，CN，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-4烷氧基、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基取代)和S(O)_0-2R^12d的取代基；R^11b和R^11c独立地代表H或一个或多个选自卤素，OH，CN，C_{1- 6}烷基，C_1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自卤素、OH、C_{1- 4}烷氧基、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基取代)，S(O)_0-2R^12d，＝O，＝NH，＝NOH和＝N-CN的取代基；R^12a-R^12c独立地代表H，C_1-6烷基或C_3-7环烷基(后两个基团任选被一个OH或N(R^12e)R^12f基团或被一个或多个卤原子取代)；R^12d在每次出现时独立地任选被一个OH或N(R^12e)R^12f基团或被一个或多个卤原子取代的C_1-6烷基；R^12e和R^12f在每次出现时独立地代表H或任选被一个或多个卤原子取代的C_1-4烷基；R^a-R^d独立地代表或者R^b-R^d也可以代表H；Q³代表O，N(R^10c)，S(O)₂，S(O)₂NH，C(O)或-CH＝N-；Q⁴代表O，S或CH₂；a代表0或1；R^13a-R^13c独立地代表(a)H，(b)CN，(c)NH₂，(d)OR¹⁵或(e)C(O)OR¹⁶；R¹⁵代表(a)H，(b)C_1-10烷基，C_3-10链烯基，C_3-10炔基，(c)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基，这两个基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-6烷基的取代基取代，或者(d)C_1-3烷基，该基团任选被氧间断和被芳基或-O-芳基取代；R¹⁶代表(a)C_1-10烷基，C_3-10链烯基，C_3-10炔基，这三个基团任选被一个或多个氧原子间断，或者(b)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基，这两个基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-6烷基的取代基取代，或者(c)C_1-3烷基，该基团任选被氧间断和被芳基或-O-芳基取代；R^8a-R^8c，R^10a-R^10c和R^14a-R^14g独立地代表(a)H，或者(b)C_1-4烷基(该基团任选被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代)，或者R^14a和R^14b独立地代表C(O)O-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，或者R^14c代表(a)被C_3-7环烷基或芳基取代的C_1-4烷基，(b)C_3-7环烷基，(c)C(O)O-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，(d)C(O)C_1-6烷基，(e)C(O)N(H)-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，或(f)S(O)₂-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，或者R^14c和R^14d一起代表任选被O、S、N(H)或N(C_1-4烷基)间断和/或被一个或多个C_1-4烷基取代的C_3-6正亚烷基；每个芳基独立地代表C_6-10碳环芳基，该基团可包含一个或两个环并且可被一个或多个选自以下的取代基取代：(a)卤素，(b)CN，(c)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C_1-6烷基，苯基(该基团任选被卤素取代)和Het⁷的取代基取代)，(d)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(该基团任选被卤素取代)和Het⁸的取代基取代)，(e)OR^17a，(f)S(O)_pR^17b，(g)S(O)₂N(R^17c)(R^17d)，(h)N(R^17e)S(O)₂R^17f，(i)N(R^17g)(R^17h)，(j)B⁵-C(O)-B⁶-R¹⁷ⁱ，(k)苯基(该基团任选被卤素取代)，(l)Het⁹，和(m)Si(R^18a)(R^18b)(R^18c)；R^17a-R¹⁷ⁱ在每次出现时独立地代表：(a)H，(b)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-6烷氧基，苯基(该基团任选被卤素取代)和Het¹⁰的取代基取代)，(c)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(该基团任选被卤素取代)和Het¹¹的取代基取代)，(d)苯基(该基团任选被卤素取代)，或(e)Het¹²，条件是当p为1或2时，R^17b不代表H；Het¹-Het¹²独立地代表含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的4-至10-元杂环基，该杂环基可包含一个、两个或三个环并且可被一个或多个选自以下的取代基取代：(a)卤素，(b)CN，(c)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C_1-6烷基，苯基(该基团任选被卤素取代)和Het^a的取代基取代)，(d)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(该基团任选被卤素取代)和Het^b的取代基取代)，(e)＝O，(f)OR^19a，(g)S(O)_qR^19b，(h)S(O)₂N(R^19c)(R^19d)，(i)N(R^19e)S(O)₂R^19f，(j)N(R^19g)(R^19h)，(k)B⁷-C(O)-B⁸-R¹⁹ⁱ，(l)苯基(该基团任选被卤素取代)，(m)Het^c，和(n)Si(R^20a)(R^20b)(R^20c)；R^19a-R¹⁹ⁱ在每次出现时独立地代表：(a)H，(b)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-6烷氧基，苯基(该基团任选被卤素取代)和Het^d的取代基取代)，(c)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(该基团任选被卤素取代)和Het^e的取代基取代)，(d)苯基(该基团任选被卤素取代)，或(e)Het^f，条件是当q为1或2时，R^19b不能代表H；Het^a-Het^f独立地代表含有1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基，所述杂环基可被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-6烷基的取代基取代；B¹-B⁸独立地代表直接键，O，S或NH；n，p和q独立地代表0，1或2；R^18a，R^18b，R^18c，R^20b，R^20c和R^20c独立地代表C_1-6烷基或苯基(后一基团任选被卤素或C_1-4烷基取代)；除非另有说明(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、亚烷基和亚烯基基团、以及烷氧基基团的烷基部分，均可以被一个或多个卤原子取代，和(ii)环烷基和环烯基可包含一个或两个环，并且可另外与一个或两个苯基进行环稠合。