[发明专利]合成(2S,3AS,7AS)－1－[(S)－1－丙氨酰基]－八氢－1H－吲哚－2－羧酸衍生物的方法及其用于合成培哚普利的用途

摘要

本发明涉及合成式(I)化合物的方法，其中R代表氢原子或氨基功能保护基。本发明还涉及其在合成培哚普利及其可药用盐中的应用。

主权项

1.合成式(I)化合物的方法， 其中R代表氢原子或氨基功能保护基，其特征在于： 使式(IIIa)或式(IIIb)的苄基酯或式(IIIa)或式(IIIb)的酯与无机酸或有机酸 的加成盐 与式(IV)的丙氨酸化合物 其中R’代表氨基功能保护基， 在选自以下试剂和试剂对的偶联剂存在下、任选在碱存在下反应， (1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐， (1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑， (1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/1-羟基-7-氮杂苯并三唑， (1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺， (1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/3-羟基-3，4-二氢-4-氧代 -1，2，3-苯并三嗪， (1，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐/N-羟基邻苯二甲酰亚胺， 二环己基碳二亚胺/1-羟基-7-氮杂苯并三唑， 二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺， 二环己基碳二亚胺/3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪， 二环己基碳二亚胺/N-羟基邻苯二甲酰亚胺， O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐， O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐， O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐， 苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基六氟磷酸盐， 苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐， O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲六氟磷酸盐， O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(五亚甲基)脲六氟磷酸盐， 氯-三吡咯烷子基六氟磷酸盐， 氯-1，1，3，3-二(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐， 氯-1，1，3，3-二(五亚甲基)甲脒六氟磷酸盐， N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉， O-[(乙氧基羰基)-氰基亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐， O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐， O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐/1- 羟基苯并三唑， O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐 /N-甲基吗啉， O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐/ 三甲基吡啶， O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐， O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐/1-羟基苯并 三唑， O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲六氟磷酸盐， O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲六氟磷酸盐/1-羟基 苯并三唑， O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐， O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲四氟硼酸盐， O-(N-琥珀酰亚氨基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲四氟硼酸盐/1-羟基苯并三 唑， O-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐， 丙烷膦酸酐， N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺，和 N-羟基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶， 取决于用作原料的是式(IIIa)还是式(IIIb)化合物，分别生成式(Va)或式(Vb) 化合物， 其中R，如上文所定义， 使其在钯存在下进行催化氢化反应，生成式(I)的产物。