[发明专利]丙肝病毒NS3丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂

摘要

本发明公开了具有HCV蛋白酶抑制活性的新的化合物和含有这样的化合物的药物组合物，以及使用它们治疗与HCV蛋白酶相关疾病的方法。新的化合物一般包括15－20元大环并且具有结构式(1)的通式：其中各基团如说明书中的定义。

主权项

1.具有式1所示通式结构的化合物： 结构式1或者所述化合物的药学可接受盐，溶剂合物或酯，其中：(1)R1是-C(O)R5或-B(OR)2；(2)R5是H，-OH，-OR8，-NR9R10，-C(O)OR8，-C(O)NR9R10，-CF3，-C2F5，-C3F7，-CF2R6，-R6，-C(O)R7或NR7SO2R8；(3)R7是H，-OH，-OR8，或-CHR9R10；(4)R6，R8，R9和R10可以相同或不同，各自独立地选自H，烷基，烯烃基，芳基，杂烷基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，R14，-CH(R1’)CH(R1’)C(O)OR11，-[CH(R1’)]pC(O)OR11，-[CH(R1’)]pC(O)NR12R13，-[CH(R1′)]pS(O2)R11，-[CH(R1’)]pC(O)R11，-[CH(R1’)]pS(O2)NR12R13，-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)(R′)，-CH(R1’)CH(R1’)C(O)NR12R13，-CH(R1’)CH(R1’)S(O2)R11，-CH(R1’)CH(R1’)S(O2)NR12R13，-CH(R1’)CH(R1’)C(O)R11，-[CH(R1’)]pCH(OH)R11，-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)OR11，-C(O)N(H)CH(R2’)C(O)OR11，-C(O)N(H)CH(R2’)C(O)R11，-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)NR12R13，-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)R′，-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)OR11，-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)CH(R3’)NR12R13，-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)NR12R13，-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)OR11，-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)NR12R13，-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)N(H)CH(R5’)C(O)OR11，和-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)N(H)CH(R5’)C(O)NR12R13；其中R1’，R2’，R3’，R4’，R5’，R11，R12和R13 可以相同或不同，各自独立地选自H，卤原子，烷基，芳基，杂烷基，杂芳基，环烷基，烷氧基，芳氧基，烯烃基，炔烃基，烷基-芳基，烷基-杂芳基，杂环烷基，芳基-烷基和杂芳烷基；或者R12和R13连接在一起使得这样的化合是环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基；R14存在或不存在，如果存在，则选自：H，烷基，芳基，杂烷基，杂芳基，环烷基，烷基-芳基，烯丙基，烷基-杂芳基，烷氧基，芳基-烷基，烯烃基，炔烃基和杂芳烷基；(5)R和R′存在或不存在，如果存在，则可以是相同或不同的，各自独立地选自：H，OH，C1-C10烷基，C2-C10烯烃基，C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，烷氧基，芳基氧，烷硫基，芳基硫，烷基氨基，芳基氨基，氨基，酰胺基，芳基硫氨基，芳基羰基氨基，芳基氨基羧基，烷基氨基羧基，杂烷基，烯烃基，炔烃基，(芳基)烷基，杂芳基烷基，酯，羧酸，氨基甲酸酯，脲，酮，醛，氰基，硝基，卤原子，(环烷基)烷基，芳基，杂芳基，(烷基)芳基，烷基杂芳基，烷基-杂环基和(杂环烷基)烷基，其中所述环烷基由3-8个碳原子和0-6个氧原子、氮原子、硫原子或磷原子构成，并且所述烷基有0-6个碳原子；(6)L′是H，OH，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基；(7)M′是H，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基烷基，杂环基或氨基酸侧链；或者L′和M′连接在一起形成环结构，使得下式代表的结构式1的部分(加上编号1和2分别表明一些碳原子和一些氮原子的位置)由结构式2代表： 结构式2其中在结构式2中：E存在或不存在，如果存在，则是C，CH，N或C(R)；J存在或不存在，并且当J存在时，J是(CH2)p，(CHR-CHR′)p，(CHR)p，(CRR′)p，S(O2)，N(H)，N(R)或O；当J不存在并且G存在时，L直接连接标记位置2的氮原子；p是0至6的数；L存在或不存在，并且当L存在时，L是C(H)或C(R)；当L不存在时，M存在或不存在；如果M存在而L不存在，则M直接地并且独立地连接E，并且J直接地并且独立地连接E；G存在或不存在，并且当G存在时，G是(CH2)p，(CHR)p，(CHR-CHR′)p或(CRR′)p；当G不存在时，J存在并且E直接连接标记位置1的碳原子；Q存在或不存在，并且当Q存在时，Q是NR，PR，(CR＝CR)，(CH2)p，(CHR)p，(CRR′)p，(CHR-CHR′)p，O，NR，S，SO，或SO2；当Q不存在时，M是(i)直接连接A或者(ii)是L上一个独立的取代基，所述独立的取代基选自-OR，-CH(R)(R′)，S(O)0-2R或-NRR′或者(iii)不存在；当Q和M两个都不存在时，A直接连接L，或者A是E上独立的取代基，所述独立的取代基选自-OR，-CH(R)(R′)，S(O)0-2R或-NRR′或者A不存在；A存在或不存在，如果存在，则A是O，O(R)，(CH2)p，(CHR)p，(CHR-CHR′)p，(CRR′)p，N(R)，NRR′，S，S(O2)，-OR，CH(R)(R′)或NRR′；或者A连接M形成环烷基，脂肪族或杂环桥；M存在或不存在，当M存在时，M是卤原子，O，OR，N(R)，S，S(O2)，(CH2)p，(CHR)p(CHR-CHR′)p，或(CRR′)p；或者M连接A形成环烷基，脂肪族或杂环烷基桥；(8)Z′由下面所示(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)代表：(i) 结构式A其中：R44选自：并且R77选自：其中R78选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基和苯基； 结构式B其中R79选自： 结构式C其中砜环任选地被烷基和环烷基取代；(iv)下面的部分：(v)下面的部分：其中W是-C(＝O)-或-S(O2)-；Z是O或N；并且Y选自：其中：Y11选自：H，-C(O)OH，-C(O)OEt，-OMe，-Ph，-OPh，-NHMe，-NHAc，-NHPh，-CH(Me)2，1-三唑基，1-咪唑基和-NHCH2COOH；Y12选自：H，-C(O)OH，-C(O)OMe，-OMe，F，Cl和Br；Y13选自下面的部分：Y14是MeS(O2)-，-Ac，-Boc，-iBoc，-Cbz，或-Alloc；Y15和Y16可以是相同或不同的，并且各自独立地选自：烷基，芳基，杂烷基，和杂芳基；Y17是-CF3，-NO2，-C(O)NH2，-OH，-C(O)OCH3，-OCH3，-OC6H5，-C6H5，-C(O)C6H5，-NH2，或-C(O)OH；和Y18是-C(O)OCH3，-NO2，-N(CH3)2，F，-OCH3，-C(H2)C(O)OH，-C(O)OH，-S(O2)NH2，或-N(H)C(O)CH3；(9)X由结构式4代表： 结构式4其中在结构式4中，a是2，3，4，5，6，7，8或9；b，c，d，e和f可以是相同或不同的，各自独立地是0，1，2，3，4或5；A是C，N，S或O；R29和R29’独立地存在或不存在，如果存在，则可以是相同或不同的，各自独立地是一个或两个取代基，独立地选自：H，卤原子，烷基，芳基，环烷基，环烷基氨基，环烷基氨基羰基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基，-C(O)O-烷基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯烃基，杂芳烷基，烷基杂芳基，杂芳烯基，羟基烷基，芳基氧，芳烷氧基，酰基，芳酰基，硝基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，芳基硫，杂芳基硫，芳烷基硫，杂芳烷基硫，环烯烃基，杂环基，杂环烯基，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以是相同或不同的并且独立地选自氢，烷基，芳基和芳烷基；或者R29和R29’连接在一起使得化合成0-6个碳原子的脂肪族或杂脂肪族链；R30存在或不存在，如果存在，则是一个或两个取代基，独立地选自：H，烷基，芳基，杂芳基和环烷基；(10)结构式1中的D由结构式5代表： 结构式5其中在结构式5中，R32，R33和R34存在或不存在，如果存在，则独立地是一个或两个取代基，独立地选自：H，卤原子，烷基，芳基，环烷基，环烷基氨基，螺烷基，环烷基氨基羰基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基，-C(O)O-烷基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯烃基，杂芳烷基，烷基杂芳基，杂芳烯烃基，羟基烷基，芳基氧基，芳烷氧基，酰基，芳香烃酰基，硝基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，芳基硫，杂芳基硫，芳烷基硫，杂芳烷基硫，环烯烃基，杂环基，杂环烯烃基，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自氢，烷基，芳基，和芳烷基；或者R32和R34连接在一起使得化合形成环烷基的一部分；g是1，2，3，4，5，6，7，8或9；h，i，j，k，l和m可以是相同或不同的，并且各自独立地是0，1，2，3，4或5；和A是C，N，S或O，(11)条件是，在结构式1中，当结构式2： 结构式2 是并且W′是CH或N，排除下面两种情况(i)和(ii)：有条件的排除(i)：Z′不是-NH-R36，其中R36是H，C6芳基，C10芳基，杂芳基，-C(O)-R37，-C(O)-OR37或-C(O)-NHR37，其中R37是C1-6烷基或者C3-6环烷基；和有条件的排除(ii)：R1不是-C(O)OH，-C(O)OH的药学可接受盐，-C(O)OH的酯或者-C(O)NHR38，其中R38选自C1-8烷基，C3-6环烷基，C6芳基，C10芳基，或C7-16芳烷基。