[发明专利]作为MEK抑制剂的N3烷基化苯并咪唑衍生物

摘要

本发明公开了式(I)的化合物及其药学可接受的盐和前药：其中W、R¹、R²、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如说明书中所定义。这些化合物是MEK抑制剂，并且可用于治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病，如癌症和炎症。本发明还公开了使用这些化合物治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。

主权项

1、下式化合物的磷酸盐或氨基酸前药及其药学可接受的盐、前药和溶剂化物：其中：------是任选的键，条件是环中有且仅有一个氮是双键的；R¹、R⁹和R¹⁰独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR³、-C(O)R³、-C(O)OR³、-NR⁴C(O)OR⁶、-OC(O)R³、-NR⁴SO₂R⁶、-SO₂NR³R⁴、-NR⁴C(O)R³、-C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(NCN)NR³R⁴、-NR³R⁴、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、-S(O)_j(C₁-C₆烷基)、-S(O)_j(CR⁴R⁵)_m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR⁴R⁵)_m-芳基、-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-芳基、-O(CR⁴R⁵)_m-杂芳基、-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-杂芳基、-O(CR⁴R⁵)_m-杂环基或-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-杂环基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁴SO₂R⁶、-SO₂NR³R⁴、-C(O)R³、-C(O)OR³、-OC(O)R³、-NR⁴C(O)OR⁶、-NR⁴C(O)R³、-C(O)NR³R⁴、-NR³R⁴、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(NCN)NR³R⁴、-OR³、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R³选自氢、三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、磷酸盐、氨基酸残基、多肽、半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸盐、磷酰氧基甲氧羰基、膦酰胺、-NR’SO₂R””’、-SO₂NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO₂R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；或者R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基或杂环，它们各自任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR’SO₂R””、-SO₂NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO₂R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R’、R”和R”’独立地选自氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；R””选自低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；或者R’、R”、R”’或R””中的任意两个与它们所连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基或杂环，它们各自任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R⁴和R⁵独立地代表氢或C₁-C₆烷基；或者R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基或杂环，它们各自任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR’SO₂R””、-SO₂NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO₂R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R⁶选自三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR’SO₂R””、-SO₂NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO₂R””、-NR’R’、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R⁷选自氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁴SO₂R⁶、-SO₂NR³R⁴、-C(O)R³、-C(O)OR³、-OC(O)R³、-NR⁴C(O)OR⁶、-NR⁴C(O)R³、-C(O)NR³R⁴、-SO₂R⁶、-NR³R⁴、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(NCN)NR³R⁴、-OR³、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；W选自杂芳基、杂环基、-C(O)OR³、-C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁴OR³、-C(O)R⁴OR³、-C(O)(C₃-C₁₀环烷基)、-C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)和-C(O)(杂环基)，它们各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：-NR³R⁴、-OR³、-R²、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基和C₂-C₁₀炔基，它们各自任选被1或2个独立地选自-NR³R⁴和-OR³的基团取代；R⁸选自氢、-SCF₃、-Cl、-Br、-F、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR³、-C(O)R³、-C(O)OR³、-NR⁴C(O)OR⁶、-OC(O)R³、-NR⁴SO₂R⁶、-SO₂NR³R⁴、-NR⁴C(O)R³、-C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-NR³R⁴、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、-S(O)_j(C₁-C₆烷基)、-S(O)_j(CR⁴R⁵)_m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR⁴R⁵)_m-芳基、-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-芳基、-O(CR⁴R⁵)_m-杂芳基、-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-杂芳基、-O(CR⁴R⁵)_m-杂环基或-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁴SO₂R⁶、-SO₂NR³R⁴、-C(O)R³、-C(O)OR³、-OC(O)R³、-NR⁴C(O)OR⁶、-NR⁴C(O)R³、-C(O)NR³R⁴、-NR³R⁴、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(NCN)NR³R⁴、-OR³、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；m是0、1、2、3、4或5；并且j是1或2。