[发明专利]ATP－结合弹夹转运蛋白的调控剂

摘要

本发明涉及ATP－结合弹夹(ABC)转运蛋白或其片段、包括CF跨膜调节剂(CFTR)的调控剂、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。

主权项

1、调控ABC转运蛋白活性的方法，包含使所述ABC转运蛋白与式I或式I’化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤；其中：Y’是O、S或NR；p是0-2；X是一条键、O、S、S(O)、S(O)₂、CF₂、CH₂、-CHOR-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O、-C(O)-NR、-NR-C(O)-、-NR-C(O)-O-、-O-C(O)-NR-、-NR-C(O)-NR-或NR；R是H、R²或R⁶；A是脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；C是苯基或5-8元环脂族环；Q选自：每个B独立地选自3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；其中每个A、B和C独立地和可选地被至多4个独立选自R¹、R²、R³、R⁴或R⁵的取代基取代；R^L是-OR^A、-SR^A或-N(R^AB)₂；每个R^A独立地是氢、C1-C6脂族基团或者3-7元碳环或杂环的、饱和或不饱和环，具有至多3个选自O、N或S的杂原子，其中每个R^A可选地被至多3个独立选自R¹、R⁴或R⁷的取代基取代；每个R^AB独立地是氢或C1-C6脂族基团，可选地被至多3个独立选自R¹、R⁴或R⁷的取代基取代；其中R^A或R^AB中至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CO₂-、-OCO-、-NRCO₂-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO₂-、-NR-、-SO₂NR-、NRSO₂-或-NRSO₂NR代替；或者两个R^AB与氮原子一起是3-7元杂环或杂芳基环，含有至多4个选自O、N或S的杂原子，其中所述环可选地被至多2个选自氧代基或(C1-C4脂族基团)_p-Y的取代基取代；R^M是C1-C6脂族基团，可选地被至多两个选自R¹、R²、R³或R⁴的取代基取代；每个X₁和X₂独立地选自O、S或NR；R^N是C1-C6脂族基团或苯基，其中R^N可选地被至多两个选自R¹、R²、R³或R⁴的取代基取代；R^P是C1-C6脂族基团，可选地被至多两个选自R¹、R²、R³或R⁴的取代基取代；R^Q是C1-C6脂族基团或芳基，其中R^Q可选地被至多两个选自R¹、R²、R³或R⁴的取代基取代；R¹是氧代基、R⁶或(C1-C4脂族基团)n-Y；n是0或1；Y是卤代基、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、SR⁶、S(O)R⁶、SO₂R⁶、NH₂、NHR⁶、N(R⁶)₂、NR⁶R⁸、N(R⁸)₂、COOH、COOR⁶或OR⁶；或者相邻环原子上的两个R¹一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；R²是脂族基团，其中每个R²可选地包含至多2个独立选自R¹、R⁴或R⁵的取代基；R³是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R¹、R²、R⁴或R⁵的取代基；R⁴是OR⁵、OR⁶、OC(O)R⁶、OC(O)R⁵、OC(O)OR⁶、OC(O)OR⁵、OC(O)N(R⁶)₂、OC(O)N(R⁵)₂、OC(O)N(R⁶R⁵)、SR⁶、SR⁵、S(O)R⁶、S(O)R⁵、SO₂R⁶、SO₂R⁵、SO₂N(R⁶)₂、SO₂N(R⁵)₂、SO₂NR⁵R⁶、SO₃R⁶、SO₃R⁵、C(O)R⁵、C(O)OR⁵、C(O)R⁶、C(O)OR⁶、C(O)N(R⁶)₂、C(O)N(R⁵)₂、C(O)N(R⁵R⁶)、C(O)N(OR⁶)R⁶、C(O)N(OR⁵)R⁶、C(O)N(OR⁶)R⁵、C(O)N(OR⁵)R⁵、C(NOR⁶)R⁶、C(NOR⁶)R⁵、C(NOR⁵)R⁶、C(NOR⁵)R⁵、N(R⁶)₂、N(R⁵)₂、N(R⁵R⁶)、NR⁵C(O)R⁵、NR⁶C(O)R⁶、NR⁶C(O)R⁵、NR⁵C(O)R⁶、NR⁶C(O)OR⁶、NR⁵C(O)OR⁶、NR⁶C(O)OR⁵、NR⁵C(O)OR⁵、NR⁶C(O)N(R⁶)₂、NR⁶C(O)NR⁵R⁶、NR⁶C(O)N(R⁵)₂、NR⁵C(O)N(R⁶)₂、NR⁵C(O)NR⁵R⁶、NR⁵C(O)N(R⁵)₂、NR⁶SO₂R⁶、NR⁶SO₂R⁵、NR⁵SO₂R⁵、NR⁵SO₂R⁶、NR⁶SO₂N(R⁶)₂、NR⁶SO₂NR⁵R⁶、NR⁶SO₂N(R⁵)₂、NR⁵SO₂N(R⁶)₂、NR⁵SO₂NR⁵R⁶、NR⁵SO₂N(R⁵)₂、N(OR⁶)R⁶、N(OR⁶)R⁵、N(OR⁵)R⁵或N(OR⁵)R⁶；R⁵是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R¹取代基；R⁶是H或脂族基团，其中R⁶可选地包含R⁷取代基；R⁷是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R⁷可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C₁-C₆)-直链或支链烷基、(C₂-C₆)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH₂)_n-Z；Z选自卤代基、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO₂-脂族基团、NH₂、NH-脂族基团、N(脂族基团)₂、N(脂族基团)R⁸、NHR⁸、N(R⁸)₂、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而R⁸是氨基封端基团。