[发明专利]作为趋化因子受体活性调制子的环状衍生物

摘要

本发明描述式(I)的MCP-1调节剂：或其药学上可接受的盐形式，其可用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化及哮喘。

主权项

1.一种式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：Z系选自键、-NR⁸C(O)-、-NR⁸C(O)NH-、-C(O)NR⁸-和-NR⁹-；R¹系选自H、R⁶、被0-3个R⁶取代的C_1-6烷基、被0-3个R⁶取代的C_2-6烯基、被0-3个R⁶取代的C_2-6炔基、被0-5个R⁶取代的C_6-10芳基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子、被0-3个R⁶取代的5-10元杂芳基系统；条件是，若R¹为H，则R⁵为(CRR)_rNR^5aR^5a；且其另一附带条件是，若R⁵为H，则R¹不为H；R²系选自被0-5个R⁷取代的C_6-10芳基及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代的5-10元杂芳基系统；R⁵在每一次出现时，系独立选自H、＝O、C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CRR)_rOH、(CRR)_rSH、(CRR)_rOR^5d、(CRR)_rSR^5d、(CRR)_rNR^5aR^5a、(CRR)_rN(O)R^5aR^5a、(CRR)_rC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^5b、(CRR)_rC(O)NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aC(O)R^5b、(CRR)_rOC(O)NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aC(O)OR^5d、(CRR)_rNR^5aC(O)NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aC(O)H、(CRR)_rC(O)OR^5d、(CRR)_rOC(O)R^5b、(CRR)_rS(O)_pR^5b、(CRR)_rS(O)₂NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aS(O)₂R^5b、(CRR)_rNR^5aS(O)₂NR^5aR^5a、C_1-6卤代烷基、被0-3个R^5c取代的(CRR)_r-C_3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子、被0-2个R^5c取代的(CRR)_r-5-10元杂环体系；R^5a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R^5g取代的甲基、被0-2个R^5e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^5e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^5e取代的C_3-8炔基、被0-5个R^5e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子、被0-3个R^5e取代的(CH₂)_r-5-10元杂环体系；其中，当R⁵为(CRR)_rN(O)R^5aR^5a时，R^5a都不为H；R^5b在每一次出现时，系选自被0-3个R^5e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^5e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^5e取代的C_3-8炔基、被0-2个R^5e取代的(CH₂)_r-C_3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子、被0-3个R^5e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；R^5c在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、(CF₂)_rCF₃、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^5fR^5f、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOC_1-4烷基、(CH₂)_rSC_1-4烷基、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)NR^5fR^5f、(CH₂)_rOC(O)NR^5fR^5f、(CH₂)_rNR^5fC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)OC_1-4烷基、(CH₂)_rNR^5fC(O)OC_1-4烷基、(CH₂)_rOC(O)R^5b、(CH₂)_rC(＝NR^5f)NR^5fR^5f、(CH₂)_rS(O)_pR^5b、(CH₂)_rNHC(＝NR^5f)NR^5fR^5f、(CH₂)_rS(O)₂NR^5fR^5f、(CH₂)_rNR^5fS(O)₂R^5b及被0-3个R^5e取代的(CH₂)_r苯基；R^5d在每一次出现时，系选自甲基、CF₃、被0-2个R^5e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^5e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^5e取代的C_3-8炔基，及被0-3个R^5e取代的C_3-10碳环族残基；R^5e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^5fR^5f及(CH₂)_r苯基；R^5f在每一次出现时，系选自H、C_1-6烷基及C_3-6环烷基；R^5g系独立选自-C(O)R^5b、-C(O)OR^5d、-C(O)NR^5fR^5f及(CH₂)_r苯基；R在每一次出现时，系选自H、被R^5e代的C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基及被R^5e取代的(CH₂)_r苯基；R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CR′R′)_rNR^6aR^6a、(CR′R′)_rOH、(CR′R′)_rO(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rSH、(CR′R′)_rC(O)H、(CR′R′)_rS(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rSC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)OH、(CR′R′)_rC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)O(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rOC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rOC(O)NR^6a(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6aC(O)NR^6a(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6aC(S)NR^6a(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6fC(O)O(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(＝NR^6f)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNHC(＝NR^6f)NR^6fR^6f、(CR′R′)_rS(O)_p(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂(CR′R′)_rR^6b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R′取代的C_2-8烯基、被0-3个R′取代的C_2-8炔基、被0-3个R^6e取代的(CR′R′)_r苯基，及含有1-2个选自N、O及S的杂原子、被0-2个R^6e取代的(CH₂)_r-5-10元杂环体系；可替换地，R¹上相邻原子上的两个R⁶可接合而形成环状缩醛；R^6a在每一次出现时，系选自H、被0-1个R^6g取代的甲基、被0-2个R^6e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^6e取代的C_3-8烯基及被0-2个R^6e取代的C_3-8炔基；R^6b在每一次出现时，系选自H、被0-2个R^6e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^6e取代的C_3-8烯基及被0-2个R^6e取代的C_3-8炔基；R^6d在每一次出现时，系选自被0-2个R^6e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^6e取代的C_3-8炔基、甲基、CF₃、被0-3个R^6e取代的C_2-6烷基及C_2-4卤代烷基；R^6e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^6fR^6f及(CH₂)_r苯基；R^6f在每一次出现时，系选自H、C_1-5烷基及C_3-6环烷基与苯基；R^6g系独立选自-C(O)R^6b、-C(O)OR^6d、-C(O)NR^6fR^6f及(CH₂)_r苯基；R⁷在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CR′R′)_rNR^7aR^7a、(CR′R′)_rOH、(CR′R′)_rO(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rSH、(CR′R′)_rC(O)H、(CR′R′)_rS(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rC(O)OH、(CR′R′)_rC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rC(O)NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7fC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rC(O)O(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rOC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rOC(O)NR^7a(CR′R′)_rR^7a、(CR′R′)_rNR^7aC(O)NR^7a(CR′R′)_rR^7a、(CR′R′)_rNR^7fC(O)O(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rC(＝NR^7f)NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNHC(＝NR^7f)NR^7fR^7f、(CR′R′)_rS(O)_p(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rS(O)₂NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7aS(O)₂NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7fS(O)₂(CR′R′)_rR^7b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R′取代的C_2-8烯基、被0-3个R′取代的C_2-8炔基、被0-3个R^7e取代的(CR′R′)_r苯基；可替换地，R²上相邻原子上的两个R⁷可接合而形成环状缩醛；R^7a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R^7g取代的甲基、被0-2个R^7e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^7e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^7e取代的C_3-8炔基、被0-5个R^7e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子、被0-2个R^7e取代的(CH₂)_r-5-10元杂环体系；R^7b在每一次出现时，系选自被0-2个R^7e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^7e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^7e取代的C_3-8炔基、被0-3个R^7e取代的(CH₂)_rC_3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子、被0-2个R^7e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；R^7d在每一次出现时，系选自被0-2个R^7e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^7e取代的C_3-8炔基、甲基、CF₃、C_2-4卤代烷基、被0-3个R^7e取代的C_2-6烷基、被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；R^7e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、C(O)OC_1-5烷基、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^7fR^7f与(CH₂)_r苯基；R^7f在每一次出现时，系选自H、C_1-5烷基及C_3-6环烷基与苯基；R^7g系独立选自-C(O)R^7b、-C(O)OR^7d、-C(O)NR^7fR^7f及(CH₂)_r苯基；R′在每一次出现时，系选自H、被R^6e取代的C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基及(CH₂)_rC_3-6环烷基；R⁸系选自H、C_1-4烷基及C_3-4环烷基；R⁹系选自H、C_1-4烷基、C_3-4环烷基、-C(O)H及-C(O)-C_1-4烷基；p在每一个出现时，系独立选自0、1及2；r在每一次出现时，系独立选自0、1、2、3及4。