[发明专利]作为电压门控离子通道抑制剂的稠合嘧啶化合物

摘要

本发明涉及可用作电压－门控钠通道的式(I)化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。其中R¹、R²、X¹－X⁴、P和环A是如本申请所定义的。

主权项

1、式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：p是0、1或2；X¹、X²、X³和X⁴各自独立地选自NR³、C＝O、CHR⁴、S、O、S＝O或SO₂，只要化合价和稳定性允许；R¹和R²各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C_1-6脂族基团、具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环；或者R¹和R²与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元杂环基或杂芳基环，其中R¹、R²或者任意由R¹和R²一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被0-4次出现的-R⁵取代，在一个或多个可取代的氮原子上被-R⁶取代；环A是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环或8-10元二环芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被0-5次出现的-R⁷取代，在一个或多个可取代氮原子上被-R⁸取代；每次出现的R⁴、R⁵和R⁷独立地是Q-R^X；其中Q是一条键或者是C_1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被CO、CO₂、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO₂、NRCONR、SO、SO₂、NRSO₂、SO₂NR、NRSO₂NR、O、S或NR代替；每次出现的R^X独立地选自R′、卤素、NO₂或CN；每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C_1-6脂族基团；每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团环，所述基团选自C_1-8脂族基团、C_6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；每次出现的R³、R⁶或R⁸独立地是R′、-COR′、-CO₂(C_1-6脂族基团)、-CON(R′)₂或-SO₂R′；其条件是：a)当R²是可选被取代的吲唑-3-基时，R¹不是氢；b)当R²是可选被取代的吡唑-3-基时，R¹不是氢；c)当R²是1，2，4-三唑-3-基时，R¹不是氢；d)若p是1，则：i)若R¹和R²与氮原子一起是N-吗啉代基，且环A是未取代的苯基，则X¹、X²、X³和X⁴分别不是：1)CH₂、CH(CH₂)Ph、NR³和CHCH₃；2)CH₂、CH₂、CH₂和S；3)CH₂、S、CH₂和S；4)CH₂、CH₂、S和CH₂；5)CH₂、CHMe、S和CH₂；或者6)CHMe、CH₂、N(CH₂)Ph和CH₂；ii)当环A是咪唑-1-基时，R¹不是氢，R²不是CH²Ph、(CH₂)₂O(CH₂)₂OH或-CH₂(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)；iii)若R¹和R²与氮原子一起是N-哌啶基，则：1)若X¹、X²和X³是CH₂，且X⁴是S，则环A不是未取代的苯基；2)若X¹、X²和X⁴是CH₂，且X³是S，则环A不是未取代的苯基；iv)若R¹和R²与氮原子一起是N-哌嗪基，X¹、X²和X³是CH₂，且X⁴是S，则环A不是3-NO₂Ph、4-吡啶基或未取代的苯基；v)若X¹、X²、X³或X⁴之一是NR³，且X¹、X²、X³或X⁴的其他各自是CH₂，且R¹和R²各自是Me、H、CH₂Ph或(CH₂)₂NMe₂，则环A不是在6-位被取代的吡啶-2-基；vi)若X¹、X²和X³各自是CH₂，X⁴是S，R¹是H，且R²是-CH₂-C≡CH，则环A不是未取代的苯基；vii)若X¹是NMe，X²、X³和X⁴各自是CH₂，R¹是H，R²是未取代的苯基，则环A不是未取代的苯基；viii)若X¹、X²和X⁴各自是CH₂，X³是S，R¹和R²各自是Me，则环A不是未取代的苯基；并且e)若p是0，则：i)若X¹是CH₂，X²是NR₃，X³是C＝O，或者X¹是C＝O，X²是CHR⁴，且X³是NR³，或者X²是NR³，X²是C＝O，且X³是CHR⁴，或者X¹是CH₂，X²是O，且X³是C＝O，则若R¹是氢，且R²是未取代的苯基或-CH₂CH₂Cl，或者若R¹和R²一起构成可选被取代的哌嗪基、吗啉代基、哌啶基或吡咯烷基，则环A不是可选被取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉代基或吡咯烷基；ii)若X¹是CHR⁴，X₂是SO₂，且X³是CHR⁴，而R¹和R²一起是哌嗪基，则环A不是未取代的苯基；iii)若X¹和X²是CHR⁴，X³是O，R¹是氢，且R²是-C(＝O)CH₃，则环A不是取代的呋喃基；iv)若X¹是S，X²是CHR⁴，X³是CHR⁴，或者X¹是CHR⁴，X²是S，且X³是CHR⁴，或者X¹和X²是CHR⁴，且X³是S，则环A不是可选被取代的N-连接的吗啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基，或者不是未取代的苯基或环丙基；v)若X¹是CHR⁴，X²是NR³，X³是CHR⁴，且R¹和R²都是甲基，则环A不是6-甲基-2-吡啶基；vi)若X¹是NR³，X²是C＝O，X³是NR³，且R¹和R²都是甲基，则环A不是未取代的苯基；vii)若X¹和X²是CHR⁴，X³是NR³，R¹是氢，且R²是未取代的苯基，则环A不是未取代的苯基；并且进一步的条件是：a)若每个X¹、X²、X³和X⁴是CHR⁴，且p是0或1，则至少一个R⁴不是氢；b)若每个X¹、X²、X³和X⁴是CHR⁴，且环A是取代或未取代的哌嗪基，则至少一个R⁴不是氢；c)若每个X¹、X²、X³和X⁴是CHR⁴，R¹是氢，且R²是1H-吲唑-3-基、7-氟-1H-吲唑-3-基、5-氟-1H-吲唑-3-基、5，7-二氟-1H-吲唑-3-基或5-甲基-1H-吡唑基，且环A是未取代的苯基或者是在邻位被Cl或CF₃取代的苯基，则至少一个R⁴不是氢；d)4-苯氨基-7，8-二氢-2，7-二苯基-5(6H)-喹唑啉酮和4-苯氨基-7，8-二氢-7，7-二甲基-2-苯基-5(6H)-喹唑啉酮排除在外。