[发明专利]作为糖原合酶激酶3抑制剂的三唑并嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物、其N－氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中环A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；R¹代表氢；芳基；甲酰基；C_1－6烷基羰基；C_1－6烷基；C_1－6烷氧基羰基；C_1－6烷基，被甲酰基、C_1－6烷基羰基、C_1－6烷氧基羰基、C_1－6烷基羰基氧基取代；或任选取代的C_1－6烷氧基C_1－6烷基羰基；X₁代表直接键；－(CH₂)_n3－或－(CH₂)_n4－X_1a－X_1b－；R²代表任选取代的C_3－7环烷基；苯基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的4－、5－、6－或7－元单环杂环；苯并噁唑基或式(a－1)基团；X₂代表直接键；－NR¹－NR¹－(CH₂)_n3－；－O－；－O－(CH₂)_n3－；－C(＝O)－；－C(＝O)－(CH₂)_n3－

主权项

1.式(I)化合物其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中环A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；R¹代表氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基；被甲酰基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氧基；或任选被C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基；X₁代表直接键；-(CH₂)_n3-或-(CH₂)_n4-X_1a-X_1b-；n₃代表1、2、3或4的整数；n₄代表1或2的整数；X_1a代表O、C(＝O)或NR⁵；X_1b代表直接键或C_1-2烷基；R²代表C_3-7环烷基；苯基；4-、5-、6-或7-元含至少一个选自O、S或N的杂原子的单环杂环；苯并_唑基或下式基团其中-B-C-代表下述二价基团-CH₂-CH₂-CH₂-          (b-1)；-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-       (b-2)；-X₃-CH₂-CH₂-(CH₂)_n-     (b-3)；-X₃-CH₂-(CH₂)_n-X₃-      (b-4)；-X₃-(CH₂)_n’-CH＝CH-    (b-5)；-CH＝N-X₃-             (b-6)；X₃代表O或NR⁵；n代表0、1、2或3的整数；n′表示0或1的整数；其中所述的R²取代基，可能时，可任选被至少一个选自下述的取代基取代：卤素；羟基；C_1-6烷基，任选被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸的取代基取代；C_2-6烯基或C_2-6炔基，每个任选被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸的取代基取代；多卤代C_1-6烷基，任选被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸的取代基取代；C_1-6烷氧基，任选被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸的取代基取代；多卤代C_1-6烷氧基，任选被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸的取代基取代；C_1-6烷硫基；多卤代C_1-6烷硫基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-6烷基羰基氧基；C_1-6烷基羰基；多卤代C_1-6烷基羰基；氰基；羧基；芳氧基；芳基硫；芳基羰基；芳基C_1-4烷基；芳基C_1-4烷氧基；NR⁶R⁷；-C(＝O)-NR⁶R⁷；-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷；-NR⁵-C(＝O)-NR⁵；-S(＝O)_n1-R⁸；-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸；-S-CN；-NR⁵-CN；恶唑基，任选被C_1-4烷基取代；咪唑基，任选被C_1-4烷基取代；或n2表示0、1、2、3或4的整数；X₄表示O、NR⁵或直接键；X₅表示O、CH₂、CHOH、CH-N(R⁵)₂、NR⁵或N-C(＝O)-C_1-4烷基；X₂表示直接键；-NR¹-；-NR¹-(CH₂)_n3-；-O-；-O-(CH₂)_n3-；-C(＝O)-；-C(＝O)-(CH₂)_n3-；-C(＝O)-NR⁵-(CH₂)_n3-；-C(＝S)-；-S-；-S(＝O)_n1-；-(CH₂)_n3-；-(CH₂)_n4-X_1a-X_1b-；-X_1a-X_1b-(CH₂)_n4-；-S(＝O)_n1-NR⁵-(CH₂)_n3-NR⁵-；或-S(＝O)_n1-NR⁵-(CH₂)_n3-；R³代表5-或6-元含至少一个选自O、S或N的杂原子的单环杂环，或9-或10-元含至少一个选自O、S或N的杂原子的双环杂环，其中所述的R³取代基，可能时，可任选被至少一个选自下述的取代基取代：卤素；羟基；C_1-6烷基，任选被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸的取代基取代；C_2-6烯基或C_2-6炔基，每个任选被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸取代；多卤代C_1-6烷基；C_1-6烷氧基，任选被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸取代；多卤代C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；多卤代C_1-6烷硫基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-6烷基羰基氧基；C_1-6烷基羰基；多卤代C_1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR⁶R⁷；C(＝O)NR⁶R⁷；-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷；-NR⁵-C(＝O)-R⁵；-S(＝O)_n1-R⁸；-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸；-S-CN；-NR⁵-CN；或和在R³代表饱和或部分饱和的含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元单环杂环时，所述R³还可同时被至少一个氧代基取代；R⁴代表氢；卤素；羟基；C_1-4-烷基，任选被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-NR⁵-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-S(＝O)_n1-R¹¹或-NR⁵-S(＝O)_n1-R¹¹取代；C_2-4烯基或C_2-4炔基，每个任选被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-NR⁵-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-S(＝O)_n1-R¹¹或-NR⁵-S(＝O)_n1-R¹¹取代；多卤代C_1-3烷基；C_1-4烷氧基，任选被羧基取代；多卤代C_1-3烷氧基；C_1-4烷硫基；多卤代C_1-3烷硫基；C_1-4烷氧基羰基；C_1-4烷基羰基氧基；C_1-4烷基羰基；多卤代C_1-4烷基羰基；硝基；氰基；羧基；NR⁹R¹⁰；C(＝O)NR⁹R¹⁰；-NR⁵-C(＝O)-NR⁹R¹⁰；-NR⁵-C(＝O)-R⁵；-S(＝O)_n1-R¹¹；-NR⁵-S(＝O)_n1-R¹¹；-S-CN；或-NR⁵-CN；R⁵表示氢、C_1-4-烷基或C_2-4烯基；R⁶和R⁷彼此独立地代表氢；氰基；C_1-6烷基羰基，任选被C_1-4烷氧基或羧基取代；C_1-6烷氧基羰基；C_3-7环烷基羰基；金刚烷基羰基；C_1-4烷氧基C_1-4-烷基；被C_1-4烷基-NR⁵-取代的C_1-4烷基；C_1-6烷基，任选被至少一个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、多卤代C_1-4-烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、NR^6aR^7a，C(＝O)NR^6aR^7a或X₆表示O、CH₂、CHOH、CH-N(R⁵)₂、NR⁵或N-C(＝O)-C_1-4烷基；R^6a和R^7a分别独立地表示氢；C_1-4-烷基或C_1-4烷基羰基；R⁸代表任选被羟基取代的C_1-4-烷基；多卤代C_1-4-烷基或NR⁶R⁷；R⁹和R¹⁰彼此独立地代表氢；C_1-6烷基；氰基；C_1-6烷基羰基；C_1-4烷氧基C_1-4-烷基；或被C_1-4烷基-NR⁵-取代的C_1-4烷基；R¹¹代表C_1-4-烷基或NR⁹R¹⁰；n1表示1或2的整数；芳基代表苯基或被至少一个选自下述的取代基取代的苯基：卤素、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基或多卤代C_1-6烷氧基。