[发明专利]取代的哌啶化合物及其用法

摘要

本发明公开了新型的3，4－二取代－4－芳基－哌啶化合物。还公开了包含3，4－二取代－4－芳基－哌啶化合物的药学组合物及其药学应用方法。所公开的化合物可特别地用作阿片样物质受体的拮抗剂。

主权项

1.下式I所示化合物，或其立体异构体、前药、可药用盐、水合物、溶剂化物、酸水合物、N-氧化物或同形晶体形式：其中：R1为H或烷基；R2a为烷基或烯基；R2b为H、烷基、或烯基；R3为H、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、或芳烷基；R4为：H，芳基(选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、硝基、卤代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷氧基羰基、芳基氧、芳基、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三个基团选择性地被一个或多个卤原子取代))，芳烷基；烷基，烯基，或炔基，后三个基团选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OR6c、-S(＝O)qR6d、-CN、卤代、烷氧基羰基、-N(R6a)(R6b)、烷酰基、烷酰基氧、环烷基、环烷酰基、-N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一个基团选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、硝基、-N(R6a)(R6b)、卤代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-CHO、芳基、烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳基氧、和烷酰基(后三个基团选择性地被一个或多个卤原子取代)；R6a、R6b、R6c、R6d、和R6e各自独立地为H、Het2、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基、或芳基(后六个基团选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、硝基、卤代、-NHC(＝O)R3、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、烷氧基羰基、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三个基团选择性地被一个或多个卤原子取代))；R5为(CH2)y(CHR8)j(CHR8a)zW、-CH2P(＝O)OR7bOR7c、或-S(＝O)2R7d；R8各自独立地为芳基(选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、硝基、芳基、卤代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三个基团选择性地被一个或多个卤原子取代))、环烷基、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基或炔基选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OR6c、-S(O)qR6d、-CN、卤代、-N(R6a)(R6b)、-CO2H、-C(＝O)NH2、烷氧基羰基、烷酰基、烷酰基氧、环烷基、环烷酰基、-N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一个基团选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、硝基、氨基、卤代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、芳酰基、芳基、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三个基团选择性地被一个或多个卤原子取代))；或R4和R8与它们所连接的原子一起形成4到8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环选择性地与芳环稠和，并且其中所述杂环烷基环、或选择性地与其稠和的芳环各自独立地选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、烷基、或烷氧基；并且其中杂环烷基环还选择性地被一个或多个O、S或N(R11)基团中断；R8a各自独立地为H、芳基(选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、硝基、芳基、卤代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三个基团选择性地被一个或多个卤原子取代))、环烷基、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基或炔基选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OR6c、-S(O)qR6d、-CN、卤代、氨基、-CO2H、-C(＝O)NH2、烷氧基羰基、烷酰基、烷酰基氧、环烷基、环烷酰基、-N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一个基团选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、硝基、氨基、卤代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、芳酰基、芳基、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三个基团选择性地被一个或多个卤原子取代))；或R4和R8与它们所连接的原子一起形成4到8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环选择性地与芳环稠和，并且其中所述杂环烷基环、或选择性地与其稠和的芳环各自独立地选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、烷基、或烷氧基；并且其中杂环烷基环还选择性地被一个或多个O、S或N(R11)基团中断；W为-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R10a)(R10b)、或-P(＝O)OR7bOR7c；R9为H、烷基、烯基、苯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、或芳烷基；R10a和R10b各自独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基、Het3、或芳基(后七个基团选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、硝基、卤代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三个基团选择性地被一个或多个卤原子取代))；或R10a和R10b与它们所连接的氮原子一起形成4到8元的杂环烷基环，其中所述杂环烷基环选择性地与芳环稠和，并且其中所述杂环烷基环、或选择性地与其稠和的芳环各自独立地选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、烷基、或烷氧基；并且其中杂环烷基环还选择性地被一个或多个O、S或N(R12)基团中断；R7a、R7b、R7c、和R7d各自独立地为H、烷基、环烷基、烷芳基、芳烷基或芳基，后五个基团选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、-OH、硝基、氨基和卤代；Het1、Het2和Het3各自独立地表示3到8元的杂环，其中所述杂环包含至少一个选自氧、硫、氮、或其组合的杂原子，其中所述杂环选择性地与芳环稠和，并且其中所述杂环、或选择性地与其稠和的芳环各自独立地选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、＝O、硝基、氨基、卤代、-CN、-CO2H、芳基、烷基、烷氧基和烷酰基(后三个基团选择性地被一个或多个卤原子取代)；R11表示H、烷基、环烷基、环烷基烷基、或芳烷基；R12表示H、烷基、环烷基、环烷基烷基、或芳烷基；j为整数0、1、2、3、或4；m为整数0、1、2、3、或4；q为整数0、1、或2；y为整数0、1、2、3、4、或5；和z为整数0、1、2、3、或4；条件是当j和z各自为整数0时，y必须是整数5。