[发明专利]HIV整合酶抑制剂

摘要

本发明涉及具有式(I)的化合物、其N－氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯及其代谢物，其中(a)或(b)；A与其所连接的苯环上的两个碳一起形成单环芳基或单环Het²；R¹为氢、卤素、硝基、氰基、磺内酰胺、亚磺内酰胺、C_3－7环烷基、C(＝O)－R⁵、S(＝O)_y－R⁶、OR⁷、NR⁸R⁹、C(＝NR⁸)－R⁵、任选多取代的C_1－6烷基、任选多取代的C_2－6烯基或任选多取代的C_2－6炔基；R²为氢、C_3－7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)－R⁵、S(＝O)_y－R⁶OR⁷、NR⁸R⁹、C(＝NR⁸)－R⁵、或任选多取代的C_1－6烷基、任选多取代的C_2－6烯基或任选多取代的C_2－6炔基。本发明还涉及所述化合物作为HIV整合酶抑制剂的用途、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物和诊断试剂盒。本发明还涉及本发明化合物与其他抗病毒药的联合药物以及它们在分析方法中作为参比化合物或试剂的用途。

主权项

1.一种用作药物的具有下式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯及其代谢物，其中X为或A，也被称为“A环”，与其所连接的苯环上的两个碳一起形成单环芳基或单环Het²；R¹为氢、卤素、硝基、氰基、磺内酰胺、亚磺内酰胺、C_3-7环烷基、C(＝O)-R⁵、S(＝O)_y-R⁶、OR⁷、NR⁸R⁹、C(＝NR⁸)-R⁵、任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_2-6烯基或任选多取代的C_2-6炔基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R⁵、S(＝O)_y-R⁶、OR⁷和NR⁸R⁹；R²为氢、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R⁵、S(＝O)_y-R⁶、OR⁷、NR⁸R⁹、C(＝NR⁸)-R⁵、或任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_2-6烯基或任选多取代的C_2-6炔基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_{2- 6}炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R⁵、S(＝O)_y-R⁶、OR⁷和NR⁸R⁹；R³为氢、卤素、硝基、氰基、C_3-7环烷基、芳基、C(＝O)-R⁵、S(＝O)_y-R⁶、OR⁷、NR⁸R⁹、任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_{2- 6}烯基或任选多取代的C_2-6炔基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、C_3-7环烷基、芳基、C(＝O)-R⁵、OR⁷和NR⁸R⁹；R⁴为氢、卤素、硝基、氰基、C_3-7环烷基或C_1-6烷基；y代表为0、1或2的整数；R⁵为氢、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R¹⁰、OR¹²、NR⁸R¹³、任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_2-6烯基或任选多取代的C_2-6炔基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R¹⁰、S(＝O)_y-R¹¹、OR¹²和NR⁸R¹³；R⁶为氢、芳基、C_3-7环烷基、Het¹、Het²、OR¹²、NR⁸R¹³、任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_2-6烯基或任选多取代的C_2-6炔基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R¹⁰、S(＝O)_y-R¹¹、OR¹²和NR⁸R¹³；R⁷为氢、芳基、C_3-7环烷基、Het¹、Het²、C(＝O)-R¹⁰、S(＝O)_y-R¹¹、或任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_2-6烯基或任选多取代的C_2-6炔基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R¹⁰、S(＝O)_y-R¹¹、OR¹²和NR⁸R¹³；R⁸为氢、芳基、Het¹、Het²、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_{3- 7}环烷基或多卤代C_1-6烷基；R⁹为氢、芳基、C_3-7环烷基、Het¹、Het²、C(＝O)-R¹⁰、S(＝O)_y-R¹¹、C(＝NR⁸)-R⁵、任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_2-6烯基或任选多取代的C_2-6炔基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R¹⁰、S(＝O)_y-R¹¹、OR¹²和NR⁸R¹³；R¹⁰为氢、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R⁸、C(＝O)-OR⁸、C(＝O)-NR⁸R⁸、OR⁸、O-C(＝O)-R⁸、O-S(＝O)_y-R⁸、-S(＝O)_y-R⁸、NR⁸R⁸、NR⁸-C(＝O)-R⁸、NR⁸-S(＝O)_y-R⁸、任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_2-6烯基或任选多取代的C_2-6炔基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_{2- 6}炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R⁸、C(＝O)-OR⁸、C(＝O)-NR⁸R⁸、S(＝O)_y-R⁸、S(＝O)_y-OR⁸、S(＝O)_y-NR⁸R⁸、OR⁸、O-C(＝O)-R⁸、O-S(＝O)_y-R⁸、NR⁸R⁸、NR⁸-C(＝O)-R⁸和NR⁸-S(＝O)_y-R⁸；R¹¹为氢、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、OR⁸、O-C(＝O)-R⁸、O-S(＝O)_y-R⁸、NR⁸R⁸、NR⁸-C(＝O)-R⁸、NR⁸-S(＝O)_y-R⁸、任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_2-6烯基或任选多取代的C_2-6炔基；其中C_{1- 6}烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R⁸、C(＝O)-OR⁸、C(＝O)-NR⁸R⁸、S(＝O)_y-R⁸、S(＝O)_y-OR⁸、S(＝O)_y-NR⁸R⁸、OR⁸、O-C(＝O)-R⁸、O-S(＝O)_y-R⁸、NR⁸R⁸、NR⁸-C(＝O)-R⁸和NR⁸-S(＝O)_y-R⁸；R¹²为氢、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R⁸、C(＝O)-OR⁸、C(＝O)-NR⁸R⁸、S(＝O)_y-R⁸、S(＝O)_y-OR⁸、S(＝O)_y-NR⁸R⁸、任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_2-6烯基或任选多取代的C_2-6炔基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R⁸、C(＝O)-OR⁸、C(＝O)-NR⁸R⁸、S(＝O)_y-R⁸、S(＝O)_y-OR⁸、S(＝O)_y-NR⁸R⁸、OR⁸、O-C(＝O)-R⁸、O-S(＝O)_y-R⁸、NR⁸R⁸、NR⁸-C(＝O)-R⁸和NR⁸-S(＝O)_y-R⁸；R¹³为氢、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R⁸、C(＝O)-OR⁸、C(＝O)-NR⁸R⁸、S(＝O)_y-R⁸、S(＝O)_y-OR⁸、S(＝O)_y-NR⁸R⁸、任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_2-6烯基或任选多取代的C_2-6炔基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²、C(＝O)-R⁸、C(＝O)-OR⁸、C(＝O)-NR⁸R⁸、S(＝O)_y-R⁸、S(＝O)_y-OR⁸、S(＝O)_y-NR⁸R⁸、OR⁸、O-C(＝O)-R⁸、O-S(＝O)_y-R⁸、NR⁸R⁸、NR⁸-C(＝O)-R⁸和NR⁸-S(＝O)_y-R⁸；R¹⁴为氢、苯基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基；芳基作为基团或基团的组成部分，代表单环或多环芳族或部分饱和的单环碳环或多环碳环，其中芳基的含义内的任何这种碳环可具有至多14个碳原子，并且可任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氧代基、氰基、C_3-7环烷基、Het¹、Het²、C(＝O)-R⁸、S(＝O)_y-R¹⁴、OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁴、NR¹⁴-O-C(＝O)-R¹⁴、NR¹⁴-C_{1- 6}烷二基-NR¹⁴-Het¹、NR¹⁴-C_1-6烷二基-NR¹⁴-Het²、任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_2-6烯基、任选多取代的C_2-6炔基和任选多取代的苯基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、苯基、C(＝O)-R¹⁴、OR¹⁴、Het¹、Het²、C(＝O)-Het¹、C(＝O)-Het²和NR¹⁴R¹⁴；并且其中苯基上的任选取代基各自独立选自卤素、羟基、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、O-C_1-6烷基和C_1-6烷二基-NR¹⁴R¹⁴；Het¹作为基团或基团的组成部分，代表具有3-14个环原子的饱和或部分不饱和的单环杂环、双环杂环或三环杂环，其含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子环成员，并且可任选在碳原子上或者可能时在氮原子上被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氧代基、氰基、C_3-7环烷基、C(＝O)-R¹⁴、S(＝O)_y-R¹⁴、OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁴、NR¹⁴-O-C(＝O)-R¹⁴、任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_2-6烯基、任选多取代的C_2-6炔基和任选多取代的苯基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、苯基、C(＝O)-R¹⁴、OR¹⁴和NR¹⁴R¹⁴；并且其中苯基上的任选取代基各自独立选自卤素、羟基、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、O-C_1-6烷基和C_1-6烷二基-NR¹⁴R¹⁴；Het²作为基团或基团的组成部分，代表具有5-14个环原子的芳族单环、双环或三环杂环，其含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子环成员，并且可任选在碳原子上或者可能时在氮原子上被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氧代基、氰基、C_3-7环烷基、C(＝O)-R¹⁴、S(＝O)_y-R¹⁴、OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁴、NR¹⁴-O-C(＝O)-R¹⁴、任选多取代的C_1-6烷基、任选多取代的C_2-6烯基、任选多取代的C_2-6炔基和任选多取代的苯基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基上的任选取代基各自独立选自卤素、硝基、氰基、苯基、C(＝O)-R¹⁴、OR¹⁴和NR¹⁴R¹⁴；并且其中苯基上的任选取代基各自独立选自卤素、羟基、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、O-C_1-6烷基和C_1-6烷二基-NR¹⁴R¹⁴。