[发明专利]作为金属蛋白酶抑制剂的氮杂螺烷衍生物

摘要

本发明提供式I或式II的化合物、其对映异构体、非对映异构体、前体药物、溶剂合物、代谢物或其药学上可接受的盐，其中本文提供式中的变量。式I和式II的化合物是金属蛋白酶调节剂并有效用于治疗与金属蛋白酶活性有关的疾病如关节炎、癌症、心血管疾病、皮肤病、炎症和变应性病症。

主权项

1.式I或II的化合物： 其对映异构体、非对映异构体、前体药物、溶剂合物、代谢物或其药 学上可接受的盐，其中： A是CWOH、CWNHOH、CWNHOR₅、N(OH)CHO、N(OH)CWR₆、 SH、SR₇或乙内酰脲基； B是(CH₂)_n、(CH₂)_nC＝W、(CR_dR_f)_nNR₈、NR₈(CR_dR_f)_n、 (CR_dR_f)_nO(CR_dR_f)_r、(CR_dR_f)_nS(CR_dR_f)_r、O(C＝W)NR₈、O、N、NR₈、 S(O)_m、S、C(O)NR₈(CR_dR_f)_n、C(O)(CR_dR_f)_n或其组合； G是(CH₂)_n、(CH₂)_nC＝W、(CR_dR_f)_nNR₈、NR₈(CR_dR_f)_n、 (CR_dR_f)_nO(CR_dR_f)_r、(CR_dR_f)_nS(CR_dR_f)_r、O(C＝W)NR₈、O、N、NR₈、 S(O)_m、S、C(O)NR₈(CR_dR_f)_n、C(O)(CR_dR_f)_n或其组合； D是氧或硫； X是不存在、(CH₂)_j、由0-3个R_a取代的C_1-10亚烷基、由0-2个R_a取 代的C_2-10亚链烯基、N、O、NR_b、S(O)_m、C＝O、NR_bC(O)、NR_bC(O)O、 NR_bC(O)NR_b、C(O)O、OC(O)、S(O)_mNR_b、NR_bS(O)_m、NR_bS(O)_mNR_b、 (CR_dR_f)_jNR_b、NR_b(CR_dR_f)_j或其组合； Y是不存在、(CH₂)_j、由0-3个R_a取代的C_1-10亚烷基、由0-2个R_a取 代的C_2-10亚链烯基、N、O、NR_b、S(O)_m、C＝O、NR_bC(O)、NR_bC(O)O、 NR_bC(O)NR_b、C(O)O、OC(O)、S(O)_mNR_b、NR_bS(O)_m、NR_bS(O)_mNR_b、 (CR_dR_f)_jNR_b、NR_b(CR_dR_f)_j或其组合； M是CO或S(O)_i； U是不存在、由0-5个R_a取代的C_1-10亚烷基、由0-2个R_a取代的C_2-10亚链烯基、N、O、NR_b、NR_bC(O)、NR_bC(O)O、NR_bC(O)NR_b、 NR_bS(O)_m、NR_bS(O)NR_b或其组合； V是不存在、H、由0-5个R_e取代的C_3-13碳环基或由0-5个R_e取代的 杂环基； U’是不存在、由0-5个R_a取代的C_1-10亚烷基、由0-2个R_a取代的C_2-10亚链烯基、N、O、NR_bS(O)_m、C＝O、NR_bC(O)、NR_bC(O)O、 NR_bC(O)NR_b、C(O)O、OC(O)、S(O)_mNR_b、NR_bS(O)_m、NR_bS(O)NR_b或其组合； V’是H、C_1-8烷基、NR_bR_c、由0-5个R_e取代的C_3-13碳环基或由0-5 个R_e取代的杂环基； R_a和R_e每一个独立是H、T、C_1-8亚烷基-T、C_2-8亚链烯基-T、C_2-6亚 链炔基-T、C(O)NR_a’(CR_b’R_c’)_r-T、C(O)O(CR_b’R_c’)_r-T、 S(O)_p(CR_b’R_c’)_r-T、(CR_b’R_c’)_r-O-(CR_b’R_c’)_r-T、OH、Cl、F、Br、I、CN、 NO₂、NR^IR^II、COR^III、COOR^IV、OR^IV、CONR^IR^II、NR^ICONR^IR^II、 OCONR^IR^II、NR^ICOR^II、SO₂NR^IR^II、NR^ISO₂R^II、NR^ISO₂NR^IR^II、 OSO₂NR^IR^II、SO_pR^v、C_1-8卤代烷基、C_3-13碳环基、杂环基、碳环基烷 基或杂环基烷基，其中每一个所述碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂 环基烷基任选由一个或更多个以下基团取代：C_1-8烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基、羧基烷基酯、羧基芳基酯、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰 基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基； 每一个R_b和R_c独立是H、T、C_1-6亚烷基-T、C_2-8亚链烯基-T、C_2-6亚链炔基-T、C(O)NR_a’(CR_c’R_b’)_r-T、C(O)O(CR_b’R_c’)_r-T、 C(O)(CR_b’R_c’)_r-T、S(O)_p(CR_b’R_c’)_r-T、(CR_c’R_b’)_r-O-(CR_c’R_b’)_r-T、 C(NR_a’R_a’)(＝N-CN)或C(NR_a’R_a’)(＝CHNO₂)； 每一个R_d和R_f独立是H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、T、 C_1-6亚烷基-T、C_2-8亚链烯基-T、C_2-6亚炔基-T、C(O)NR_a’(CR_c’R_b’)_r-T、C(O)O(CR_b’R_c’)_r-T、S(O)_p(CR_b’R_c’)_r-T或(CR_c’R_b’)_r-O-(CR_c’R_b’)_r-T、 OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR^IR^II、COR^III、COOR^IV、OR^IV、CONR^IR^II、 R^INCONR^IR^II、OCONR^IR^II、R^INCOR^II、SO₂NR^IR^II、NR^ISO₂R^II、 NR^ISO₂NR^IR^II、OSO₂NR^IR^II、SO_pR^v、C_1-8卤代烷基、碳环基、杂环基、 碳环基烷基、杂环基烷基、碳环基氧基或杂碳环基氧基，其中每一个 所述碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基、碳环基氧基或杂碳 环基氧基任选由一个或更多个以下基团取代：C_1-8烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基、羧基烷基酯、羧基芳基酯、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰 基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基； T是H、由0-5个R_b’取代的C_1-10烷基、由0-5个R_b’取代的C_2-10链烯基、由0-5个R_b’取代的C_2-10炔基、由0-3个R_b’取代的C_3-13碳环 基、由0-5个R_b’取代的杂环基； 每一个R_a’、R_b’和R_c’独立是H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、 OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR^IR^II、COR^III、COOR^IV、OR^IV、CONR^IR^II、 R^INCONR^IR^II、OCONR^IR^II、R^INCOR^II、SO₂NR^IR^II、NR^ISO₂R^II、 NR^ISO₂NR^IR^II、OSO₂NR^IR^II、SO_pR^v、C_1-8卤代烷基、碳环基、杂环基、 碳环基烷基、杂环基烷基、碳环基氧基或杂碳环基氧基，其中每一个 所述碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基、碳环基氧基或杂碳 环基氧基任选由一个或更多个以下基团取代：C_1-8烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基、羧基烷基酯、羧基芳基酯、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰 基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基； R₁是氢、C_1-6烷基、SR₁₀、OR₁₀或NR₁₁R₁₂； R₂是氢、C_1-6烷基、SR₁₀、OR₁₀或NR₁₁R₁₂； R₃是 (i)C_1-10烷基、C_2-8链烯基或C_2-8炔基； (ii)任选由一个或更多个选自以下的取代基取代的C_3-13碳环基： 卤素、C_1-6烷基、SR₁₃、NR₁₁R₁₂、OR₁₃、杂环基、芳基、＝S、＝O、CN、 NO₂、NR_βR_β’、COR_γ、R_γNC(O)NR_γR_γ’、OC(O)NR_γR_γ’、C(O)OR_γ、 C(O)NR_γR_γ’或R_γNC(O)O； (iii)任选由一个或更多个选自以下的取代基取代的芳基：卤素、 C_1-6烷基、SR₁₃、NR₁₁R₁₂、OR₁₃、杂环基、芳基、＝S、＝O、CN、NO₂、 NR_βR_β’、COR_γ、R_γNC(O)NR_γR_γ’、OC(O)NR_γR_γ’、C(O)OR_γ、C(O)NR_γR_γ’或R_γNC(O)O； (iv)任选由一个或更多个选自以下的取代基取代的杂环基：卤 素、C_1-6烷基、SR₁₃、NR₁₁R₁₂、OR₁₃、杂环基、芳基、＝S、＝O、CN、 NO₂、NR_βR_β’、COR_γ、R_γNC(O)NR_γR_γ’、OC(O)NR_γR_γ’、C(O)OR_γ、 C(O)NR_γR_γ’和R_γNC(O)O； (v)NR₁₄(CH₂)₁NR₁₄R₁₅；或 (vi)NR₁₆R₁₇； 每一个R₄和R₅独立是H、卤素、T、C_1-6亚烷基-T、C_2-6亚链烯基 -T、C(O)NR_a’(CR_c’R_b’)_r-T、CO(CR_b’R_c’)_r-T、C(O)O(CR_b’R_c’)_r-T、 S(O)_p(CR_b’R_c’)_r-T、(CR_c’R_b’)_r-O-(CR_c’R_b’)_r-T、NR₁₁R₁₂、SR₁₈或OR₁₈； R₄’是H、卤素、T、C_1-6亚烷基-T、C_2-6亚链烯基-T、 C(O)NR_a’(CR_c’R_b’)_r-T、CO(CR_b’R_c’)_r-T、C(O)O(CR_b’R_c’)_r-T、 S(O)_p(CR_b’R_c’)_r-T或(CR_c’R_b’)_r-O-(CR_c’R_b’)_r-T、NR₁₁R₁₂、SR₁₈或OR₁₈； R₅’是H、卤素、T、C_1-6亚烷基-T、C_2-6亚链烯基-T、 C(O)NR_a’(CR_c’R_b’)_r-T、CO(CR_b’R_c’)_r-T、C(O)O(CR_b’R_c’)_r-T、 S(O)_p(CR_b’R_c’)_r-T或(CR_c’R_b’)_r-O-(CR_c’R_b’)_r-T、NR₁₁R₁₂、SR₁₈或OR₁₈； 或R₄’和R₅’与它们所连接的原子一起形成选自C_3-13碳环和3-14 元杂环的环； W是氧或硫； 每一个R₆和R₇独立是氢、C_1-6烷基、C_2-8链烯基或C_2-8炔基； R₈是H，C_1-10亚烷基-T，C_2-10亚链烯基-T和C_2-10亚炔基-T， (CR_b’R_c)_rO(CR_b’R_c’)_r-T， (CR_b’R_c)_rNR_a’(CR_b’R_c’)_r-T， (CR_b’R_c)_rC(O)(CR_b’R_c’)_r-T， (CR_b’R_c)_rC(O)O(CR_b’R_c’)_r-T， (CR_b’R_c)_rOC(O)(CR_b’R_c’)_r-T， (CR_b’R_c)_rC(O)NR_a’(CR_b’R_c’)_r-T， (CR_b’R_c)_rNR_a’C(O)(CR_b’R_c’)_r-T， (CR_b’R_c)_rOC(O)O(CR_b’R_c’)_r-T， (CR_b’R_c)_rOC(O)NR_a’(CR_b’R_c’)_r-T， (CR_b’R_c)_rNR_a’C(O)O(CR_b’R_c’)_r-T， (CR_b’R_c)_rNR_a’C(O)NR_a’(CR_b’R_c’)_r-T， (CR_b’R_c)_rS(O)_p(CR_b’R_c’)_r-T， (CR_b’R_c)_rSO₂NR_a’(CR_b’R_c’)_r-T， (CR_b’R_c)_rNR_a’SO₂(CR_b’R_c’)_r-T，或 (CR_b’R_c)_rSO₂NR_a’SO₂(CR_b’R_c’)_r-T； R₁₀是H或C_1-6烷基； 每一个R₁₁和R₁₂独立是卤素或C_1-8烷基，或R₁₁和R₁₂与它们所 连接的N原子一起形成3-14元杂环； R₁₃是C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C_3-13碳环基、碳环基烷基、杂 环基、杂环基烷基，其每一个任选由一个或更多个以下基团取代：卤 素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、CN、NO₂、 OH、COOH、氨基、烷基氨基或二烷基氨基； 每一个R₁₄和R₁₅独立是氢、C_1-10烷基、由一个或更多个杂环基取 代的C_3-13碳环基，或R₁₄和R₁₅与它们所连接的N原子一起形成3-14 元杂环系统； 每一个R₁₆和R₁₇独立是氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₃碳环基、芳基、 C₃-C₁₃碳环基烷基或芳基烷基，其中所述C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₃碳环基、 芳基、C₃-C₁₃碳环基烷基或芳基烷基每一个任选由一个或更多个以下 基团取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、OR₁₇’、SR₁₇’、COOR₁₇’、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环基； 或者R₁₆和R₁₇与它们所连接的N原子一起形成由0-5个R_a取代 的3-14元杂环，或由一个或更多个杂环基、杂环基烷基、C₃-C₁₃碳环 基或碳环基烷基取代，其中所述杂环基、杂环基烷基、C₃-C₁₃碳环基 或碳环基烷基每一个任选由一个或更多个R_a取代； R₁₇’是H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-13碳环基、碳环基烷基、 杂环基或杂环基烷基，其中所述C_3-13碳环基、碳环基烷基、杂环基或 杂环基烷基每一个任选由卤素或C_1-4烷基取代； R₁₈是C_1-6烷基； R_α是卤素、C_1-6烷基、C_2-8烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、SR₁₃、 NR₁₁R₁₂、OH、OR₁₃、C_3-13碳环基、杂环基、芳基、＝S、＝O、CN、 NO₂、NR_βR_β’、COR_γ、NR_βC(O)NR_βR_β’、OC(O)NR_βR_β’、 C(O)NR_βR_β’、C(O)OR_γ、NR_βC(O)OR_γ或NR_βC(O)R_γ，或两个R_α与它们所 连接的碳原子一起形成C_3-13碳环； R_β、R_β’、R_γ和R_γ’每一个独立是H、C_1-4烷基、苯基或苄基； R^I和R^II每一个独立是H、C_1-6烷基或C_3-13碳环基； R^III和R^IV每一个独立是H、C_1-6烷基、卤代烷基、碳环基、杂环 基、碳环基烷基或杂环基烷基，其中所述碳环基、杂环基、碳环基烷 基或杂环基烷基每一个任选由一个或更多个卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧 基取代； R^V是C_1-6烷基、卤代烷基、碳环基或杂环基； j＝1、2、3或4； i＝0、1或2； l＝2、3、4、5、6、7或8； n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； m＝0、1或2； p＝1或2；和 r＝0、1、2、3、4或5； 前提是： a)所述螺环是稳定的化学实体；和 b)NR₈和NR_b没有N-N或N-O键。