[发明专利]作为激酶抑制剂的二氮杂并吲哚衍生物

摘要

下式的抑制蛋白激酶，例如CHK－1的三环化合物(其中R²、R³和R⁴如说明书所定义)，含有有效量的所述化合物或它们的盐的药物组合物，可以以单一药剂或以与抗肿瘤药剂或具有抗肿瘤效果的放射疗法联用，用于治疗疾病或病症例如癌症。

主权项

1.下式的化合物：其中：X是＝O或＝S；A是＝CR¹-或＝N-；基团-Y-Z-具有式-O-CH₂-或-N＝CH-；R¹是：(a)(C₁-C₈)烷基；(b)-C(＝O)-R⁵；(c)-C(＝O)-NR⁶R⁷；或(d)R³⁵或R³⁶，(C₂-C₈)链烯基或(C₂-C₈)炔基{其中每个所述的(C₂-C₈)链烯基或(C₂-C₈)炔基是未取代的或被一至四个独立地选自F、Cl、OH、-NH₂、R⁴⁰和R⁴²的取代基所取代}；R²是(a)H、OH或(C₁-C₈)烷基；(b)-C(＝O)-R⁸；(c)-(C＝S)-R⁹或-(C＝S)-NR¹⁰R¹¹；或(d)R³⁸或R³⁹；R³是(a)(C₁-C₈)烷基；(b)-C(＝O)-R¹²；(c)-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；(d)-NR¹⁵-C(＝O)-R¹⁶；(e)-NR¹⁷-SO₂R¹⁸；(f)-NR¹⁹-SO_n-NR²⁰R²¹{其中n是1或2}；(g)-NR²²-(C＝S)-R²³或-NR²²-(C＝S)-NR²³R²⁴；(h)R³⁶、(C₂-C₈)链烯基或(C₂-C₈)炔基{其中每个所述的R³(C₂-C₈)链烯基或(C₂-C₈)炔基是未取代的或被一至四个独立地选自下列的取代基所取代：-(C＝O)-O-(C₁-C₈)烷基、-O-(C＝O)-(C₁-C₈)烷基、-(C＝O)-(C₁-C₈)烷基、R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²}；(i)R³⁷、-NH₂、-NH((C₂-C₈)链烯基)、-NH((C₂-C₈)炔基)、-N((C₁-C₈)烷基)((C₂-C₈)链烯基)或-N((C₁-C₈)烷基)((C₂-C₈)炔基){其中每个所述的R²⁶(C₂-C₈)链烯基或(C₂-C₈)炔基是未取代的或被一至四个独立地选自R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²的取代基所取代}；或(j)R³⁸；R⁴选自H、F、Br、Cl和(C₁-C₈)烷基；R⁵选自H、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烷基-O-和R³⁶；每个R⁶和R⁷独立地选自H、(C₁-C₈)烷基和R³⁶；R⁸选自(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)链烯基、(C₂-C₈)炔基、-NH₂、R³⁶和R³⁷；每个R⁹、R¹⁰和R¹¹独立地选自H、(C₁-C₈)烷基和R³⁶；R¹²选自H、OH、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烷基-O-和R³⁶；R¹³是H或(C₁-C₈)烷基；R¹⁴选自H、(C₁-C₈)烷基、-CH₂-(C＝O)-O-(C₁-C₈)烷基和R³⁶；R¹⁵是H或(C₁-C₈)烷基；R¹⁶选自H、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)链烯基、(C₂-C₈)炔基、-NH₂、R³⁶和R³⁷；其中每个所述的R¹⁵和R¹⁶(C₂-C₈)链烯基或(C₂-C₈)炔基是未取代的或被一至四个独立地选自R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²的取代基所取代；R¹⁷选自H、(C₁-C₈)烷基和R³⁶；R¹⁸是(C₁-C₈)烷基或R³⁶；R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地选自H、(C₁-C₈)烷基和R³⁶；R²²、R²³和R²⁴独立地选自H、(C₁-C₈)烷基和R³⁶；R²⁵是H或(C₁-C₈)烷基；R²⁶选自-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基和(C₁-C₁₀)杂芳基；或R²⁵和R²⁶可以任选地与它们相连接的氮一起形成5至8元杂芳基或杂环基环；R²⁷选自(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基和(C₁-C₁₀)杂芳基；R²⁸选自(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基和(C₁-C₁₀)杂芳基；R²⁹是H或(C₁-C₈)烷基；R³⁰是(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基或(C₁-C₁₀)杂芳基；或R²⁹和R³⁰可以任选地与它们相连接的氮一起形成5至8元杂芳基或杂环基环；R³¹是H或(C₁-C₈)烷基；R³²独立地选自(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基和(C₁-C₁₀)杂芳基；或R³¹和R³²可以任选地与它们相连接的氮一起形成5至8元杂芳基或杂环基环；R³³是(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基或(C₁-C₁₀)杂芳基；R³⁴是(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基或(C₁-C₁₀)杂芳基；每个R³⁵独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO₂、-NH₂、-NH-C(＝O)-O-C(CH₃)₃和CF₃；每个R³⁶独立地选自(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基和(C₁-C₁₀)杂芳基；每个R³⁷独立地选自：(c)-NR²⁵R²⁶；和(d)R²⁷-O-；R³⁸是R²⁸-SO_n-；当-SO_n-通过R²⁸的碳原子键合至R²⁸时，其中n是0、1或2，或当-SO_n-通过R²⁸环中的氮原子键合至R²⁸时，其中n是1或2；R³⁹是R²⁹R³⁰N-SO_n-；其中n是1或2；其中每个所述的(C₁-C₈)烷基，无论它出现在所述的R¹(a)-(d)、R²(a)-(d)、R³(a)-(j)、R⁴、R³⁷、R³⁸或R³⁹的任一个中，其是未取代的或被一至四个独立地选自(C₂-C₈)链烯基、R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²的取代基所取代；其中每个所述的(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基或(C₁-C₁₀)杂芳基，无论它存在于所述的R³⁶、R³⁷、R³⁸或R³⁹的哪一个中，其是未取代的或被一至四个独立地选自R⁴⁰的取代基独立地取代；R⁴⁰选自(C₁-C₈)烷基、R⁴¹、R⁴²和R⁴³；每个R⁴¹独立地选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NO₂、-NH₂、-NH-C(＝O)-O-C(CH₃)₃、COOH、-C(＝O)(C₁-C₈)烷基、-C(＝O)-O-(C₁-C₈)烷基、-NH-SO₂-(C₁-C₈)烷基、-NH-SO₂-(C₆-C₁₀)芳基和CF₃；每个R⁴²独立地选自(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基和(C₁-C₁₀)杂芳基；每个R⁴³独立地选自：(a)-NR³¹R³²；(b)R³³-O-；和(c)R³⁴-SO_n-；当-SO_n-通过R³⁴的碳原子键合至R³⁴时，其中n是0、1或2，或当-SO_n-通过R³⁴环中的氮原子键合至R³⁴时，其中n是1或2；其中每个所述的(C₁-C₈)烷基，无论它存在于任一R⁴⁰中，其是未取代的或被一至四个独立地选自R⁴⁴和R⁴⁵的取代基独立地取代；其中每个所述的(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基或(C₁-C₁₀)杂芳基，无论它存在于所述的R⁴²或R⁴³的任一个中，其是未取代的或被一至四个独立地选自R⁴⁷的取代基独立地取代，其中R⁴⁷选自(C₁-C₈)烷基、R⁴⁴和R⁴⁵；每个R⁴⁴独立地选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NO₂、-NH₂、-CF₃、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH-OH、-C(＝NH)-NH-O-(C₁-C₈)烷基、-(C＝O)-O-(C₁-C₈)烷基、-O-(C＝O)-(C₁-C₈)烷基、-(C＝O)-(C₁-C₈)烷基、-(C＝O)-NH₂、-C(＝O)-NH(C₁-C₈)烷基、-(C＝O)-N＜[(C₁-C₈)烷基]₂、-NH-(C＝O)-(C₁-C₈)烷基、R³⁷和R³⁸；每个R⁴⁵独立地选自(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基和(C₁-C₁₀)杂芳基；其中每个所述的(C₁-C₈)烷基，无论它存在于所述的R⁴⁴或R⁴⁵的任一个中，其是未取代的或被一至四个独立地选自R⁴⁶和R⁴⁷的取代基独立地取代；其中每个所述的(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基或(C₁-C₁₀)杂芳基，无论它存在于所述的R⁴³或R⁴⁴的任一个中，其是未取代的或被一至四个独立地选自(C₁-C₈)烷基、R⁴⁶和R⁴⁷的取代基独立地取代；每个R⁴⁶独立地选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NO₂、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH-OH、-C(＝NH)-NH-O-(C₁-C₈)烷基、-(C＝O)-(C₁-C₈)烷基、-O-(C＝O)-(C₁-C₈)烷基、-(C＝O)-(C₁-C₈)烷基、-(C＝O)-NH₂、-(C＝O)-NH(C₁-C₈)烷基、-(C＝O)-N＜[(C₁-C₈)烷基]₂、-NH-(C＝O)-(C₁-C₈)烷基、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH-OH、-C(＝NH)-NH-O-(C₁-C₈)烷基、-(C＝O)-O-(C₁-C₈)烷基、-O-(C＝O)-(C₁-C₈)烷基、-(C＝O)-(C₁-C₈)烷基、-(C＝O)-NH₂、-(C＝O)-NH(C₁-C₈)烷基、-(C＝O)-N＞[(C₁-C₈)烷基]₂、-NH-(C＝O)-(C₁-C₈)烷基、R³⁷和R³⁸；和每个R⁴⁷独立地选自(C₃-C₁₀)环烷基、(C₂-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基和(C₁-C₁₀)杂芳基；或其药学可接受的盐。