[发明专利]制备顺式－1,3－环己烷二醇衍生物的对映异构型的方法

摘要

本发明涉及一种利用外消旋物的酶催拆分制备手性的、非外消旋的式(I)的顺式－1，3－二取代的环己醇的方法，其中各基团如说明书中所定义。

主权项

1、一种制备手性的、非外消旋的式I化合物的方法：其中：R¹是其中：环A是苯基；5-12元杂芳族环，它可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子；8-14元芳族环；(C₃-C₈)-环烷基；R³是H、F、Cl、Br、OH、NO₂、CF₃、OCF₃、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₈)-环烷基、苯基；R⁴，R⁵是H、F、Cl、Br、OH、NO₂、CF₃、OCF₃、OCF₂H、OCF₂-CF₃、OCF₂-CHF₂、SCF₃、O-苯基、(C₁-C₆)-烷基、O-(C₁-C₆)-烷基、O-(C₁-C₆)-烷基-O-(C₁-C₃)-烷基；n是1-3；以及R²是(C₁-C₈)-烷基，其中该烷基中的一个或多个CH₂基团可以被O、CO、S、SO或SO₂代替，并且烷基可以被F、Cl、Br、CF₃、CN、NO₂、NHAc、NHBoc、NH-CO-C(CH₃)₃、羟基、OCF₃、O-(C₁-C₆)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C₁-C₆)-烷基、四唑、噻唑烷-2，4-二酮、吲哚和(C₆-C₁₀)-芳基一至三取代，其中噻唑烷-2，4-二酮和芳基继而可以被F、Cl、Br、CF₃、CN、NO₂、NHAc、NHTs、NHBoc、NHCbz、NH-CO-C(CH₃)₃、羟基、OCF₃、O-(C₁-C₆)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基、O-(C₁-C₆)-烷基或四唑取代；或者R²是OH保护基团(PG)，例如苄氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基；该方法包含A)a)烷基化(alk-R²/alk-PG)在碱的存在下在适合的溶剂中使式(II)的顺式-1，3-环己烷二醇与式(III)化合物反应，                  X¹-R²              (III)其中R²如上所定义，X¹是Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf；得到式(IV)的外消旋化合物其中R²如上所定义；b1)酶催的酯生成(EF)+分离(S)使所得的式(IV)化合物进行立体选择性酶催的酯生成(EF)，其中将醇与酰基供体和酶混合在有机溶剂中，将所得混合物在-20至80℃下搅拌，在反应结束后，一种立构体以式(V)的酯存在其中R⁶是C(＝O)-(C₁-C₁₆)-烷基、C(＝O)-(C₂-C₁₆)-烯基、C(＝O)-(C₃-C₁₆)-炔基、C(＝O)-(C₃-C₁₆)-环烷基，其中一个或多个碳原子可以被氧原子代替，并且可以被1-3个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、CF₃、CN、NO₂、羟基、甲氧基、乙氧基、苯基、CO-O(C₁-C₄)-烷基和CO-O(C₂-C₄)-烯基，它们继而可以被1-3个选自F、Cl、Br、CF₃的取代基取代，R²如上所定义，其它立构体不变，为式(IV)的醇，因此利用它们不同的化学或物理化学性质彼此分离(分离S)，或者b2)酶催的酯水解[＝化学酯化(CE)+酶催水解(EH)]+分离(S)使所得的式(IV)化合物进行立体选择性酶催的酯水解，其中首先在碱的存在下将外消旋醇通过化学酯化(CE)，例如借助酰氯R₆-Cl或酸酐R⁶-O-R⁶转化为式(V)的外消旋酯其中R⁶和R²各自如上所定义，然后为了进行立体选择性酶催的酯水解(EH)，将式(V)化合物溶于均匀或不均匀的水性、水性-有机或有机介质中，并在酶的存在下在水解的情况下与水反应，而在醇解的情况下与醇反应，反应温度为10-80℃，在反应结束后，一种立构体以式(IV)的醇存在，其它不变，为式(V)的酯，因而可以如b1)下所述彼此分离，以及进一步如d)下所述加工以醇形式存在的式(IV)的对映体，或者c)化学水解(CH)借助已知方法将以酯形式存在的式(V)的对映体水解为化学上对映异构的醇，d)烷基化(alk-R¹)在碱的存在下在适合的溶剂中使式(IV)化合物进一步与式(VI)化合物反应其中环A、R³、R⁴、R⁵和n各自如上所定义，X²是Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；得到式(I)化合物，e)保护基团PG的除去(detPG)如果R²是如上在R²下所定义的OH保护基团(PG)，则转化式(Ia)化合物其中R¹和PG各自如上所定义，这借助已知方法除去保护基团来进行，得到式(VII)化合物其中R¹如上所定义，f)烷基化(alk-R²)然后在碱的存在下在适合的溶剂中使式(VII)化合物与式(III)化合物反应，                X¹-R²              (III)其中X¹和R²如上所定义，得到式(I)化合物，即产物或对映异构型，也可以改变如上在A)下所述的各反应步骤的顺序：A)alk-R²→EF+S/CE+EH+S[→CH]→alk-R¹[→DetPG→alk-R²]→产物/对映异构型改变成：B)alk-R¹→EF+S/CE+EH+S[→CH]→alk-R²[→DetPG→alk-R²]→产物/对映异构型或者C)alk-PG→EF+S/CE+EH+S→CH→alk-R²→DetPG→alk-R¹→产物/对映异构型或者D)alk-PG→EF+S/CE+EH+S→alk-R¹→DetPG→alk-R²→产物/对映异构型。