[发明专利]用作抗菌药物的噁唑烷酮和/或异噁唑啉衍生物

摘要

式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯可用作抗菌剂，在(I)中C为例如式(D)、式(E)、式(H)，其中A和B独立选自(i)式(J)和(ii)式(K)，m为1或2；R₂b和R₆b、R₂a和R₆a、R₃a和R₅a选自例如H、F、OMe和Me；R₂b’和R₆b’、R₂a’和R₆a’、R₃a’、R₅a’选自例如H、OMe和Me；R₁a为例如任选取代的(1－10C)烷基；R₁b例如选自－NR₅C(＝W)R₄、式(a)或式(b)，其中HET－1为例如异噁唑基而HET－2为例如三唑基或四唑基。还介绍了制备式(I)化合物的方法、包含它们的药用组合物以及它们用作抗菌药物的用途。

主权项

1.一种下式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中(I)中的C为联芳基C’-C”C’和C”独立为芳环或杂芳环，使得基团C为下列基团D-O中的任何一种：其中基团D-O以所示的[(A-C’)和(C”-B)]方向与环A和B连接；其中A和B独立选自和其中A如(I)所示通过3-位与基团C的环C’连接，并且如(I)所示在4和5位被一个或多个取代基-(R₁a)m独立取代；其中B如(I)所示通过3-位与基团C的环C”连接，并且如(I)所示在5位被取代基-CH₂-R₁b独立取代；R₂b和R₆b独立选自H、F、Cl、OMe、SMe、Me、Et和CF₃；R₂b’和R₆b’独立选自H、OMe、Me、Et和CF₃；R₂a和R₆a独立选自H、Br；F、Cl、OMe、SMe；Me、Et和CF₃；R₂a’和R₆a’独立选自H、OMe、SMe；Me、Et和CF₃；R₃a和R₅a独立选自H、(1-4C)烷基、Br、F、Cl、OH、(1-4C)烷氧基、-S(O)_n(1-4C)烷基(其中n＝0、1或2)、氨基、(1-4C)烷基羰基氨基-、硝基、氰基、-CHO、-CO(1-4C)烷基、-CONH₂和-CONH(1-4C)烷基；R₃a’、R₅a’独立选自H、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氨基、(1-4C)烷基羰基氨基-、硝基、氰基、-CHO、-CO(1-4C)烷基、-CONH₂和-CONH(1-4C)烷基；其中，R₃a、R₅a、R₃a’、R₅a’其中之一与环A的4位取代基R₁a以及环A和C’一起可形成5-7元环；其中任何(1-4C)烷基可任选被F、OH、(1-4C)烷氧基、-S(O)_n(1-4C)烷基(其中n＝0、1或2)或氰基取代；其中当环C’为吡啶环(即基团C为H、I、J、K、N或O)时，环氮可任选被氧化为N-氧化物；R₁a独立选自下列R₁a1-R₁a5：R₁a1：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；R₁a2：氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有一个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子，所述杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)环烷基取代基自身可被氰基、羟基或卤基取代，前提条件是这样的取代基不在与哌嗪环的氮原子相邻的碳上]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；R₁a3：(1-10C)烷基{任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，各个基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)₂及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)₂及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代：羧基、磷酰基[膦酰基-P(O)(OH)₂及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰基[-P(OH)₂及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷酰基氧基(1-4C)烷氧基、羧基(1-4C)烷氧基、卤代(1-4C)烷氧基、二卤代(1-4C)烷氧基、三卤代(1-4C)烷氧基、吗啉代-乙氧基、(N’-甲基)哌嗪子基-乙氧基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷氧基、N-甲基(咪唑-2或3-基)(1-4C)烷氧基、咪唑-1-基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基-、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有一个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子，所述杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基]、(＝NORv)，其中Rv与前述定义相同、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2而q为0、1或2)，以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基团；其中在R₁a3上的任何取代基中存在的(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)环烷基自身可被1-2个选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提条件是如果这样的取代基存在的话，则其不在邻近杂原子的碳上；R₁a4：R¹⁴C(O)O(1-6C)烷基[其中R¹⁴为AR1、AR2、AR2a、AR2b、(1-4C)烷基氨基、苄氧基-(1-4C)烷基、萘基甲基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基或(1-10C)烷基{任选取代如(R₁a3)的定义]、咪唑-1-基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基、吗啉代-乙氧基(1-4C)烷基、(N’-甲基)哌嗪子基-乙氧基(1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷基氨基(1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷基磺酰基(1-4C)烷基、N-甲基(咪唑-2或3-基)(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；R₁a5：F、Cl、羟基、巯基、(1-4C)烷基S(O)p-(p＝0、1或2)、-NR₁₂R₁₃、-OSO₂(1-4C)烷基、-O(1-4C)烷酰基或-OR₁a3；m为0、1或2；其中位于环A的4或5位的两个取代基R₁a一起可形成5-7元螺环；其中位于环A的4和5位的两个取代基R₁a一起可形成5-7元稠合环；前提条件是如果(R₁a)m为位于环A的5位的一个取代基R₁a，那么R₁a不为-CH₂X，其中X选自R1b；R₁b独立选自羟基、-OSi(三-(1-6C)烷基)(其中3个(1-6C)烷基独立选自所有可能的(1-6C)烷基)、-NR₅C(＝W)R₄、-OC(＝O)R₄，和其中W为O或S；前提条件是如果基团C为基团H或基团I，且如果取代基R₂b和R₆b其中之一为H则另一个为F，如果取代基R₂a、R₆a、R₂a’、R₆a’、R₃a、R₅a、R₃a’、R₅a’存在时全部都为H，那么R₁b不为-NHC(＝O)Me；R₄选自氢、氨基、(1-8C)烷基、(2-6C)烷基(被1-3个独立选自以下的取代基取代：甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、叠氮基和氰基)、甲基(被1-3个独立选自以下的取代基取代：甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、羟基、苄氧基、乙炔基、(1-4C)烷氧基羰基、叠氮基和氰基)、-NHR₁₂、-N(R₁₂)(R₁₃)、-OR₁₂或-SR₁₂、(2-4C)链烯基、-(1-8C)烷基芳基、单-、二-、三-和全-卤代(1-8C)烷基、-(CH₂)p(3-6C)环烷基以及-(CH₂)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2；R₅选自氢、(3-6C)环烷基、苯基氧基羰基、叔丁氧基羰基、芴基氧基羰基、苄氧基羰基、(1-6C)烷基(任选被氰基或(1-4C)烷氧基羰基取代)、-CO₂R₈、-C(＝O)R₈、-C(＝O)SR₈、-C(＝S)R₈、P(O)(OR₉)(OR₁₀)和-SO₂R₁₁，其中R₈、R₉、R₁₀和R₁₁同下文定义；HET-1选自HET-1A和HET-1B，其中：HET-1A为包含2-4个独立选自N、O和S的杂原子的C联5-元杂芳环；该环任选在C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在任何有效C原子上被1-2个选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在有效的氮原子上(前提条件是该环不因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；HET-1B为包含2-3个氮杂原子的C联6-元杂芳环，该环任选在C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在任何有效C原子上被1-3个选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在有效的氮原子上(前提条件是该环不因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；HET-2选自HET-2A和HET-2B，其中HET-2A为N联5-元完全不饱和或部分不饱和杂环，包含(i)1-3个另外的氮杂原子或(ii)一个另外的选自O和S的杂原子以及一个任选的另外的氮杂原子；该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的任何有效C原子上被选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；HET-2B为N联6-元二-氢-杂芳环，其包含总数(包括连接性杂原子)至多3个氮杂原子，该环在连接性N原子相邻C原子以外的合适C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的任何有效C原子上被1-2个独立选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；RT选自下列基团：(RTa1)氢、卤素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、叠氮基、氰基和硝基；或(RTa2)(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和(2-4C)链烯基氨基；或者RT选自下列基团(RTb1)(1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和叠氮基；或(RTb2)(1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：(2-4C)链烯基氧基、(3-6C)环烷基和(3-6C)环烯基；或者RT选自下列基团(RTc)完全饱和的4-元单环，其包含1-2个独立选自O、N和S(任选氧化)的杂原子，并且经环氮或环碳原子连接；在(RTa1)或(RTa2)、(RTb1)或(RTb2)、或者(RTc)中RT取代基包含烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基部分时，所述基团部分任选在有效的碳原子上被1-3个或更多的独立选自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代；R₆为氰基、-COR₁₂、-COOR₁₂、-CONHR₁₂、-CON(R₁₂)(R₁₃)、-SO₂R₁₂、-SO₂NHR₁₂、-SO₂N(R₁₂)(R₁₃)或NO₂，其中R₁₂和R₁₃同下文定义；R₇为氢、氨基、(1-8C)烷基、-NHR₁₂、-N(R₁₂)(R₁₃)、-OR₁₂或-SR₁₂、(2-4C)链烯基、-(1-8C)烷基芳基、单-、二-、三-和全-卤代(1-8C)烷基、-(CH₂)p(3-6C)环烷基或-(CH₂)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2；R₈为氢、(3-6C)环烷基、苯基、苄基、(1-5C)烷酰基、(1-6C)烷基(任选被独立选自以下的取代基取代：(1-5C)烷氧基羰基、羟基、氰基、至多3个卤素原子和-NR₁₅R₁₆(其中R₁₅和R₁₆独立选自氢、苯基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(1-4C)烷基和被1-3个或更多卤素原子取代的(1-4C)烷基)以及(1-4C)烷基(任选被1-3个或更多卤素原子取代)，或对于任何N(R₁₅)(R₁₆)基团，R₁₅和R₁₆还可与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环)；R₉和R₁₀独立选自氢和(1-4C)烷基；R₁₁为(1-4C)烷基或苯基；R₁₂和R₁₃独立选自氢、苯基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(1-4C)烷基和被1-3个或更多卤素原子取代的(1-4C)烷基)以及(1-4C)烷基(任选被1-3个或更多卤素原子取代)，或对于任何N(R₁₂)(R₁₃)基团，R₁₂和R₁₃还可与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环，该环可任选被选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；AR2为任选取代的5-或6-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)单环杂芳环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，通过环氮原子连接；AR2a为部分氢化型AR2(即AR2环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，通过环氮原子连接；AR2b为完全氢化型AR2(即AR2环系没有不饱和现象)，通过环碳原子或环氮原子连接；AR3为任选取代的8-、9-或10-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)二环杂芳环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成二环系的任一环的环碳原子连接；AR3a为部分氢化型AR3(即AR3环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过构成二环系的任一环的环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化则通过构成二环系的任一环的环氮原子连接；AR3b为完全氢化型AR3(即AR3环系没有不饱和现象)，通过构成二环系的任一环的环碳原子或环氮原子连接；AR4为任选取代的13-或14-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)三环杂芳环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成三环系的任何环的环碳原子连接；AR4a为部分氢化型AR4(即AR4环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过构成三环系的任何环的环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化则可通过任何环的环氮原子连接；CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环；CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环；其中：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2的任选取代基为(在有效碳原子上)至多3个独立选自以下的取代基：(1-4C)烷基{任选被独立选自以下的取代基取代：羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羟基、卤基、硝基、氰基、巯基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、二甲基氨基亚甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)链烯基{任选被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷酰基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)烷酰基氨基{(1-4C)烷酰基任选被羟基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2){(1-4C)烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氰基、羟基和(1-4C)烷氧基}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在有效碳原子上)上以及烷基(除非另有说明)上的另外的任选取代基为至多3个独立选自以下的取代基：三氟甲氧基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基、苯基{任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：卤基、(1-4C)烷氧基或氰基}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、羟基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、卤代-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷磺酰氨基、-SO₂NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；且AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a的任选取代基为(在有效氮原子上，当这样的取代不会导致季铵化时)(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基{其中(1-4C)烷基和(1-4C)烷酰基任选被独立选自以下的取代基(优选一个取代基)取代：氰基、羟基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]}、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基羰基或氧代(形成N-氧化物)。